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公開番号2024056851
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-04-23
出願番号2024019502,2020554097
出願日2024-02-13,2019-04-01
発明の名称C3結合薬及びその使用方法
出願人エヌジーエムバイオファーマシューティカルス,インコーポレーテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C12N 15/13 20060101AFI20240416BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】C3結合薬及びその使用方法の提供。
【解決手段】本開示は、ヒトC3を含む補体成分C3に特異的に結合する抗体(一本鎖可変断片を含む)などの結合薬、それらを含む組成物、及びそれらの使用方法を提供する。本開示は、結合薬をコードする関連するポリヌクレオチド及びベクターならびにそれらを含む細胞も提供する。本開示は、補体成分C3に結合する薬剤を提供する。この薬剤にはC3に特異的に結合する抗体などのポリペプチドを含むが、これらに限定されない。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
明細書に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年４月３日出願の米国仮出願第６２／６５２，２５３号の優先権の利益を主張するものであり、この仮出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 3,600 文字）【０００２】
配列表
本明細書は、配列表のコンピュータ可読形態（ＣＲＦ）のコピーと共に出願される。４７７０２－００１１ＷＯ１＿ＳＬ．ｔｘｔと称するＣＲＦ（２０１９年３月２６日作成、サイズ２１６，０３２バイト）は、配列表のハードコピーと同一であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００３】
本開示は、概して、補体成分Ｃ３（Ｃ３）に結合する薬剤、特にヒトＣ３に結合する抗体、及びその薬剤を使用する治療方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
補体カスケードは、主に、細菌などの外来病原体の検出及び排除に関与する。補体系には、３０種を超える細胞結合タンパク質及び循環タンパク質（例えば、Ｃ１、Ｃ１ｑ、Ｃ１ｒ、Ｃ１ｓ、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ３ａ、Ｃ３ｂ、Ｃ４、Ｂ因子、Ｄ因子、Ｈ因子、Ｉ因子）が含まれる。補体を活性化する経路には、古典経路（ＣＰ）、レクチン経路（ＭＢＬ）及び第二経路（ＡＰ）の３つの主要な経路が存在する。
【０００５】
これら３つの補体経路は異なる因子によって開始され、それぞれ補体成分Ｃ３の切断がもたらされる。古典的補体経路は、Ｃ１複合体が特定の抗原－抗体複合体（多くの場合、免疫グロブリンＭ（ＩｇＭ）、ＩｇＧ３またはＩｇＧ１）に結合したときに活性化される。これによりＣ１複合体の立体構造に変化が生じ、Ｃ１複合体がＣ４及びＣ２を切断して、Ｃ４ｂＣ２ｂ複合体を生成することが可能となる。Ｃ４ｂＣ２ｂは、古典経路のＣ３転換酵素として作用する。レクチン補体経路は、マンノース結合レクチン（ＭＢＬ）が微生物上のマンノース含有多糖に結合したときに活性化され、ＭＢＬ－ＭＢＬ結合セリンプロテアーゼ複合体によって、Ｃ４及びＣ２の切断が引き起こされる。古典経路と同様に、Ｃ４ｂＣ２ｂ複合体は、レクチン経路のＣ３転換酵素を形成する。３つのうち最も古く発達したシグナル伝達経路である第二補体経路は、古典経路及びレクチン経路から独立して作用し、また古典経路及びレクチン経路の増幅ループとしても作用する。第二補体経路では、自然発生的で緩徐なＣ３の加水分解によって、低レベルの自己活性化が生じる。加水分解されると、Ｃ３（Ｈ
２
Ｏ）は補体Ｂ因子に結合し、次いで補体Ｄ因子によってＣ３（Ｈ
２
Ｏ）Ｂｂへと切断されて、第二補体経路のＣ３転換酵素を形成する。これらの異なる経路は、補体成分Ｃ３のＣ３ａ及びＣ３ｂへの切断に収束する。宿主細胞上では、内因性因子が補体カスケードを遮断する。病原体上で、補体カスケードは続いて補体成分Ｃ５を切断し、この切断により、食作用、炎症、及び最終的に膜侵襲複合体（ＭＡＣ）の活性化を介した細胞死が引き起こされる（Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ：ＴｈｅＩｍｍｕｎｅＳｙｓｔｅｍｉｎＨｅａｌｔｈａｎｄＤｉｓｅａｓｅ．５ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ；Ｃｈａｐｔｅｒ：Ｔｈｅｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔｓｙｓｔｅｍａｎｄｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｉｔｙ；ＮｅｗＹｏｒｋ：ＧａｒｌａｎｄＳｃｉｅｎｃｅ；２００１）。
【０００６】
補体系は、従来、免疫系の一部、すなわち外来病原体に対する防御と考えられてきたが、補体活性は、健康な組織を維持する役割も有している。例えば、アポトーシス細胞の除去は、補体経路によって促進される。しかしながら、不適切なまたは過剰な補体活性化は、多数の疾患または障害の原因または要因であると考えられる。
補体活性化が関与していると考えられている疾患のうちの１つは、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）である。ＡＭＤは先進国の高齢者における失明の主な原因であり、全世界的に、世界人口のおよそ９％が罹患している。ＡＭＤには、萎縮型（患者のおよそ８５％～９０％）及び滲出型（患者のおよそ１０％～１５％）の２種類がある。滲出型ＡＭＤは、異常血管（脈絡膜新生血管またはＣＮＶとして知られる）が網膜及び黄斑の下で伸長する際に生じる。これらの新生血管は出血及び液体漏出のおそれがあり、黄斑を正常の平坦な状態から隆起させるか、または押し上げることによって、中心視覚が歪むか、または消失する可能性がある。このような状況下においては、失明は急速かつ重度であるおそれがある。萎縮型ＡＭＤは、網膜下のドルーゼンの形成を特徴とする。地図状萎縮（ＧＡ）は、萎縮型ＡＭＤの進行した（後期の）形態である。ＧＡは、進行性の網膜色素上皮（ＲＰＥ）領域の喪失、光受容体（桿体及び錐体）の喪失、神経網膜の喪失、ならびに脈絡毛細管板の喪失を特徴とする。これらの細胞及び／または組織のうちの１つ以上の喪失により、中心視覚が永続的に失われる。滲出型ＡＭＤに対する新しい治療薬、特にＶＥＧＦ阻害剤の使用における開発はいくらか進展しているが、萎縮型ＡＭＤ及び／またはＧＡに対する承認された処置は存在しない。したがって、ＡＭＤの処置のための新規治療薬及びそれらの薬剤を使用する方法が必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ：ＴｈｅＩｍｍｕｎｅＳｙｓｔｅｍｉｎＨｅａｌｔｈａｎｄＤｉｓｅａｓｅ．５ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ；Ｃｈａｐｔｅｒ：Ｔｈｅｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔｓｙｓｔｅｍａｎｄｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｉｔｙ；ＮｅｗＹｏｒｋ：ＧａｒｌａｎｄＳｃｉｅｎｃｅ；２００１
【発明の概要】
【０００８】
本開示は、補体成分Ｃ３（例えば、配列番号１）に結合する薬剤を提供する。この薬剤にはＣ３に特異的に結合する抗体などのポリペプチドを含むが、これらに限定されない。この薬剤は、本明細書において「Ｃ３結合薬」と称されることもある。本開示は、Ｃ３結合薬の作製方法及び使用方法を提供する。いくつかの実施形態では、Ｃ３結合薬はＣ３活性を阻害する。いくつかの実施形態では、Ｃ３結合薬は補体活性化を阻害する。いくつかの実施形態では、Ｃ３結合薬は、古典的補体経路、第二補体経路、または古典的補体経路と第二補体経路の両方の活性化を阻害する。いくつかの実施形態では、Ｃ３結合薬は併用療法で使用される。いくつかの実施形態では、Ｃ３結合薬は少なくとも１つの追加の治療薬と組み合わせて使用される。
【０００９】
本開示は、本明細書に記載のＣ３結合薬を含む組成物も提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載のＣ３結合薬を含む医薬組成物も提供する。Ｃ３結合薬をコードするポリヌクレオチド及び／またはベクター、ならびに薬剤を作製する方法も提供される。本明細書に記載のＣ３結合薬を含むか、または産生する細胞が提供される。本明細書に記載のポリヌクレオチド及び／またはベクターを含む細胞も提供される。
【００１０】
一態様では、本開示は、Ｃ３（例えば、配列番号１）に結合する薬剤を提供する。いくつかの実施形態では、薬剤は、ヒトＣ３（例えば、配列番号１）に結合する。いくつかの実施形態では、薬剤は、カニクイザル（「ｃｙｎｏ」）Ｃ３（例えば、配列番号３２）に結合する。いくつかの実施形態では、薬剤は、ヒトＣ３及びｃｙｎｏＣ３に結合する。いくつかの実施形態では、薬剤は、抗体である。いくつかの実施形態では、薬剤は、ヒトＣ３に結合する抗体である。いくつかの実施形態では、薬剤は、ｃｙｎｏＣ３に結合する抗体である。いくつかの実施形態では、薬剤は、ヒトＣ３及びｃｙｎｏＣ３に結合する抗体である。いくつかの実施形態では、薬剤は、ヒトＣ３に結合し、マウスＣ３に結合しない抗体である。いくつかの実施形態では、薬剤は、マウスＣ３に検出可能なレベルで結合しない。いくつかの実施形態では、薬剤は、ヒトＣ３に結合し、ラットＣ３に結合しない抗体である。いくつかの実施形態では、薬剤は、ラットＣ３に検出可能なレベルで結合しない。いくつかの実施形態では、薬剤は、ヒトＣ３に結合し、ヒトＣ３ｂに結合しない抗体である。いくつかの実施形態では、薬剤は、ヒトＣ３ｂに検出可能なレベルで結合しない。いくつかの実施形態では、薬剤は、ヒトＣ３ｂに対する抗体の親和性よりも少なくとも５０倍高い親和性でヒトＣ３に結合する抗体である。いくつかの実施形態では、薬剤は、ヒトＣ３ｂに対する抗体の親和性よりも少なくとも１００倍高い親和性でヒトＣ３に結合する抗体である。いくつかの実施形態では、親和性は、本明細書に記載のＢｉａｃｏｒｅシステムで表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）技術を使用して測定されるか、または当業者に既知の通りに測定される。
（【００１１】以降は省略されています）

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