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公開番号2024056755
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-04-23
出願番号2024013173,2020554061
出願日2024-01-31,2018-12-21
発明の名称ホスファチジルイノシトールリン酸キナーゼ阻害剤としてのアミノピリジン誘導体
出願人ラヴェンナファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人
主分類C07D 213/74 20060101AFI20240416BHJP(有機化学)
要約【課題】ホスファチジルイノシトールリン酸キナーゼ阻害剤としてのアミノピリジン誘導体を提供する。
【解決手段】下式の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体とする。
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式中、Aは、C_3～8シクロアルキル、C_4～8シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル等;Bは、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール;X₁は、C(R₅);X₂は、C(R₅)またはN;Wは、C(R₆)またはN;ただし、X₁、X₂またはWのうちの1つだけがNでありうる;R₁は、-N(R₂)C(O)R₃、-C(O)N(R₂)(R₃)等、またはヘテロアリール;R₂およびR₃は、それぞれの出現において、独立して、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル等;R₂及びR₃は、それらが結合して複素環を形成してもよい。該化合物は、がん、神経変性疾患、炎症性疾患及び代謝疾患等の治療に有用である。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
式（Ｉ）：
JPEG
2024056755000558.jpg
42
92
（Ｉ）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体
［式中、
Ａは、Ｃ
３～８
シクロアルキル、Ｃ
４～８
シクロアルケニル、Ｃ
２～６
アルキニル、アリール、スピロヘテロシクリル、ヘテロシクリル、または６員ヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、スピロヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ
５
で場合により置換されており、
Ｂは、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリル基は１つ以上のＲ
７
で場合により置換されており、前記ヘテロアリールは１つ以上のＲ
８
で場合により置換されており、ただし、Ｂがヘテロアリールである場合、Ｂは、そのヘテロ原子を介して結合していないことが条件であり、
Ｘ
１
は、Ｃ（Ｒ
５
）であり、
Ｘ
２
は、Ｃ（Ｒ
５
）またはＮであり、
Ｗは、Ｃ（Ｒ
６
）またはＮであり、ただし、Ｘ
１
、Ｘ
２
またはＷのうちの１つだけがＮでありうることが条件であり、
Ｒ
１
は、－Ｎ（Ｒ
２
）Ｃ（Ｏ）Ｒ
３
、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
２
）（Ｒ
３
）、－Ｓ（Ｏ）
２
Ｎ（Ｒ
２
）（Ｒ
３
）、－Ｎ（Ｒ
２
）Ｓ（Ｏ）
２
Ｒ
３
、－Ｒ
２
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
２
）（Ｒ
３
）、またはヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、１つ以上のＲ
７
で場合により置換されており、
Ｒ
２
は、それぞれの出現において、独立して、Ｃ
１～６
アルキル、Ｃ
２～６
アルケニル、またはＣ
２～６
アルキニルであり、前記アルキル、アルケニル、またはアルキニルは、１つ以上のＲ
４
で場合により置換されており、
Ｒ
３
は、それぞれの出現において、独立して、－Ｈ、Ｃ
１～６
アルキル、Ｃ
２～６
アルケニル、またはＣ
２～６
アルキニルであり、前記アルキル、アルケニル、またはアルキニルは、１つ以上のＲ
４
で場合により置換されており、あるいは
続きを表示（約 2,100 文字）【請求項２】
式Ｉａ：
JPEG
2024056755000559.jpg
64
149
（Ｉａ）
［式中、
JPEG
2024056755000560.jpg
6
27
は、任意の二重結合を表す］を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉｂ：
JPEG
2024056755000561.jpg
64
147
（Ｉｂ）
［式中、
JPEG
2024056755000562.jpg
7
27
は、前記環に部分不飽和または芳香族性を付与する任意の二重結合を表す］を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉｃ：
JPEG
2024056755000563.jpg
64
147
（Ｉｃ）
［式中、
Ｙは、Ｃ（Ｒ
５
）またはＮである］を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式Ｉｄ：
JPEG
2024056755000564.jpg
52
118
（Ｉｄ）
［式中、
ａ、ｂ、ｃ及びｄは、それぞれ独立してＣまたはＮであり、ａ、ｂ、ｃ及びｄのうちの少なくとも１つがＮであり、ａ、ｂ、ｃ及びｄのうちの２つ以下がＮであり、
Ｘ
３
及びＹ
３
は、それぞれ独立して、－Ｏ－、－ＣＨ
２
－、または－Ｎ（Ｒ
８
）－であり、
ρは、１、２、または３である］を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式Ｉｅ：
JPEG
2024056755000565.jpg
64
122
（Ｉｅ）
［式中、
JPEG
2024056755000566.jpg
7
25
は、任意の二重結合を表し、
ａ、ｂ、ｃ及びｄは、それぞれ独立してＣまたはＮであり、ａ、ｂ、ｃ及びｄのうちの少なくとも１つがＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅのうちの２つ以下がＮであり、
Ｘ
４
及びＺ
１
は、それぞれ独立して、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ
１５
）－、または－Ｃ（Ｒ
１５
）（Ｒ
１５
）－であり、
ωは、１、２、または３である］を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式Ｉｆ：
JPEG
2024056755000567.jpg
52
97
（Ｉｆ）
［式中、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅは、それぞれ独立してＣまたはＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅのうちの少なくとも１つがＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅのうちの２つ以下がＮであり、
ρは、１、２、または３である］を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式Ｉｇ：
JPEG
2024056755000568.jpg
76
162
（Ｉｇ）
［式中、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅは、それぞれ独立してＣまたはＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅのうちの少なくとも１つがＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅのうちの２つ以下がＮであり、
λは、１、２、または３である］を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式Ｉｈ：
JPEG
2024056755000569.jpg
82
122
（Ｉｈ）
［式中、
JPEG
2024056755000570.jpg
7
26
は、任意の二重結合を表し、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅは、それぞれ独立してＣまたはＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅのうちの少なくとも１つがＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅのうちの２つ以下がＮであり、
Ｙ
４
は、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ
１２
）－、または－Ｃ（Ｒ
１２
）（Ｒ
１２
）－であり、
φは、０、１、または２である］を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式Ｉｉ：
JPEG
2024056755000571.jpg
73
141
（Ｉｉ）
［式中、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅは、それぞれ独立してＣまたはＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅのうちの少なくとも１つがＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅのうちの２つ以下がＮである］を有する、請求項１に記載の化合物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年１２月２２日出願の米国仮出願第６２／６０９，５６８号の優先権の利益を主張し、その全ての開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 3,200 文字）【０００２】
本発明は、ホスファチジルイノシトール－５－リン酸－４－キナーゼ（ＰＩ５Ｐ４Ｋ）酵素に関連する疾患または障害の治療に有用なＰＩ５Ｐ４Ｋの阻害剤を対象とする。特に本発明は、ＰＩ５Ｐ４Ｋを阻害する化合物及び組成物、ＰＩ５Ｐ４Ｋに関連する疾患または障害の治療方法、ならびにこれらの化合物の合成方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
細胞の微量であるが遍在性成分であるホスホイノシトール脂質は、多くの細胞内シグナル伝達経路において中心的なプレーヤーである。ホスホイノシトール脂質は、ホスファチジルイノシトール（ＰｔｄＩｎｓ）が脂質キナーゼの触媒作用によりポリホスホイノシチドに変換されるときに形成される。プロトタイプの例として、膜会合リン脂質であるホスファチジルイノシトール－４，５－二リン酸（ＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２）は、ホスファチジルイノシトールリン酸キナーゼ（ＰＩＰキナーゼ）によるＰｔｄＩｎｓの２回の連続リン酸化によって形成される。
【０００４】
ＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２は、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）の基質であり、第二メッセンジャーのイノシトール－１，４，５－三リン酸及びジアシルグリセロール（ＤＡＧ）に変換される。ホスホイノシチドは、細胞骨格構築及び運動性から、小胞体輸送及びエキソサイトーシス、細胞内カルシウム貯蔵を放出させる刺激を含む細胞内シグナルの伝達まで、広範囲の活性の制御に関与している（Ｈｉｎｃｈｌｉｆｆｅｅｔａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．，１９９９，２７，６５７－６６１）。
【０００５】
ＰＩＰキナーゼは、モノリン酸化ホスホイノシチドからのポリリン酸化イノシトール脂質の産生を触媒する酵素の独特で乱交雑なファミリーを含む。ホスファチジルイノシトール４－リン酸のリン酸化を触媒する及びＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２を産生することができる、いくつかの異なるＰＩＰのキナーゼ酵素の単離及び精製は、ホスファチジルイノシトール４－リン酸５－キナーゼ（ＰＩＰ５Ｋ）と呼ばれるこれらの酵素の、異なる活性を有する２つのタイプへの更なる分類をもたらした。ＰＩＰキナーゼは、一次配列レベルで他の脂質またはタンパク質キナーゼと相同性を有さず、免疫交差反応性の欠如によって及びＩ型ＰＩＰ５Ｋがホスファチジン酸によってインビトロで刺激され、ＩＩ型ＰＩＰ５Ｋが刺激されないという事実によって互いに区別される。更に、ＩＩ型ＰＴＰ５Ｋが複数の脂質基質をインビトロでリン酸化できるという最近の発見は、このキナーゼファミリーが、様々な生理学的に重要な過程の制御のために、いくつかの特有な、多くの場合に細胞内区画化されているホスホイノシトール産物を潜在的に生成できることを示唆している（Ｈｉｎｃｈｌｉｆｆｅｅｔａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．，１９９９，２７，６５７－６６１）。
【０００６】
ＰＩの１つの特定の種であるホスファチジルイノシトール５リン酸（ＰＩ５Ｐ）は、腫瘍抑制因子ＩＮＧ２及びがん遺伝子ＡＫＴの制御に関与している。ホスファチジルイノシトール５－リン酸４－キナーゼ（ＰＩ５Ｐ４Ｋ）ファミリー（α、β、γアイソフォーム）は、ＰＩ５ＰからＰＩ４，５Ｐ２への変換を触媒する。したがって、これらの酵素は、細胞が内因性ＰＩ５Ｐレベルを制御できる１つの手段を表す。ＰＩ５Ｐ４Ｋβが欠損しているマウス（ＰＩ５Ｐ４Ｋβ－／－）は、増強されたインスリン感受性及びＡＫＴ活性化を骨格筋において示すことが示されている。
【０００７】
したがって、ＰＩＰ５ＫＩＩ－β活性及び／または発現の薬理学的調節は、がんまたは炎症及び代謝障害など、細胞の分化、増殖及び／または運動性が損なわれる病理学的状態における適切な治療介入点であると考えられる。
【０００８】
現在、ＰＩＰ５ＫＩＩ－βの合成を有効に阻害する既知の治療薬は存在しない。したがって、小分子阻害剤によるＰＩ５Ｐ４Ｋの阻害は、がん及び他の障害の治療になる潜在性を有する。この理由から、ＰＩＰ５ＫＩＩ－β機能を有効に阻害できる新規で強力な小分子阻害剤及び薬剤について、かなりの必要性が依然として存在する。
【発明の概要】
【０００９】
本発明の第１の態様は、式（Ｉ）の化合物、
JPEG
2024056755000001.jpg
36
85
（Ｉ）
ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体及び互変異性体に関し、
式中、
Ａは、Ｃ
３～８
シクロアルキル、Ｃ
４～８
シクロアルケニル、Ｃ
２～６
アルキニル、アリール、スピロヘテロシクリル、ヘテロシクリル、または６員ヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、スピロヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ
５
で場合により置換されており、
Ｂは、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル基は１つ以上のＲ
７
で場合により置換されており、ヘテロアリールは１つ以上のＲ
８
で場合により置換されており、ただし、Ｂがヘテロアリールである場合、Ｂは、そのヘテロ原子を介して結合していないことが条件であり、
Ｘ
１
は、Ｃ（Ｒ
５
）であり、
Ｘ
２
は、Ｃ（Ｒ
５
）またはＮであり、
Ｗは、Ｃ（Ｒ
６
）またはＮであり、ただし、Ｘ
１
、Ｘ
２
またはＷのうちの１つだけがＮでありうることが条件であり、
Ｒ
１
は、－Ｎ（Ｒ
２
）Ｃ（Ｏ）Ｒ
３
、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
２
）（Ｒ
３
）、－Ｓ（Ｏ）
２
Ｎ（Ｒ
２
）（Ｒ
３
）、－Ｎ（Ｒ
２
）Ｓ（Ｏ）
２
Ｒ
３
、－Ｒ
２
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
２
）（Ｒ
３
）、またはヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、１つ以上のＲ
７
で場合により置換されており、
Ｒ
２
は、それぞれの出現において、独立して、Ｃ
１～６
アルキル、Ｃ
２～６
アルケニル、またはＣ
２～６
アルキニルであり、アルキル、アルケニル、またはアルキニルは、１つ以上のＲ
４
で場合により置換されており、
Ｒ
３
は、それぞれの出現において、独立して、－Ｈ、Ｃ
１～６
アルキル、Ｃ
２～６
アルケニルまたはＣ
２～６
アルキニルであり、アルキル、アルケニル、またはアルキニルは、１つ以上のＲ
４
で場合により置換されており、あるいは
【００１０】
本発明の別の態様は、ＰＩ５Ｐ４Ｋの調節に関連する疾患または障害の治療方法に関する。この方法は、ＰＩ５Ｐ４Ｋの調節に関連する疾患または障害の治療を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与することを含む。
（【００１１】以降は省略されています）

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