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公開番号2025179845
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-12-10
出願番号2025137561,2023187424
出願日2025-08-21,2019-06-03
発明の名称ATXN2発現を制御するためのオリゴヌクレオチド
出願人エフ. ホフマン-ラロシュアーゲー,F. HOFFMANN-LA ROCHE AKTIENGESELLSCHAFT
代理人弁理士法人津国
主分類C12N 15/113 20100101AFI20251203BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】インビボおよびインビトロの両方にてATXN2を制御するアンチセンスオリゴヌクレオチドを提供する。
【解決手段】標的細胞内でATXN2の発現を調節可能なアンチセンスオリゴヌクレオチドを提供する。オリゴヌクレオチドはATXN2 mRNAにハイブリダイズする。本発明は更に、オリゴヌクレオチドの抱合体、ならびに、オリゴヌクレオチドを使用して、脊髄小脳失調症2型(SCA2)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、アルツハイマー性前頭側頭型認知症(FTD)、パーキンソニズム、およびTDP-43タンパク質症を伴う状態などの神経変性病を治療するための医薬組成物および方法を提供する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
配列番号１５１６、６、１５０５、１５０６、１５０７、１５０８、１５０９、１５１０、１５１１、１５１２、１５１３、１５１４、１５１５、１５１７、１５１８、１５１９、１５２０、１５２１、１５２２、１５２３、１５２４、および１５２５からなる群から選択される配列に１００％の相補性などの少なくとも９０％の相補性である、１０～２２ヌクレオチド長の連続ヌクレオチド配列を含む、１０～３０ヌクレオチド長のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
続きを表示（約 1,200 文字）【請求項２】
前記連続ヌクレオチド配列が、配列番号７、１３、１４、１５、１７、１８、１０５、１５４、１６１、１６２、２３８、３８５、３８８、３９１、３９８、３９９、４０１、４０１、４２３、４６８、４７７、５３４、８４３、８４４、８４５、８４７、８４８、８４９、８５０、８５１、８５２、８５３、８５４、９０６、９７４、１００３、１００４、１０４５、１０５４、１１８０、１２４６、１２４７、１２４８、１３６１、１４０８、および１５０４からなる群から選択される配列；または、これらの少なくとも１４個の連続ヌクレオチドを含む、請求項１に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
【請求項３】
前記連続ヌクレオチド配列が、配列番号７、１３、１４、１５、１７、１８、１０５、３８５、３８８、３９１、１２４６、１２４７、１２４８、および１５０４からなる群から選択される配列；または、これらの少なくとも１４個の連続ヌクレオチドを含む、請求項１または２のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
【請求項４】
前記連続ヌクレオチド配列中の１つ以上のヌクレオシドが、２’糖修飾ヌクレオシドである、請求項１～３に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
【請求項５】
前記１つ以上の２’糖修飾ヌクレオシドが、２’－Ｏ－アルキル－ＲＮＡ、２’－Ｏ－メチル－ＲＮＡ、２’－アルコキシ－ＲＮＡ、２’－Ｏ－メトキシエチル－ＲＮＡ、２’－アミノ－ＤＮＡ、２’－フルオロ－ＤＮＡ、アラビノ核酸（ＡＮＡ）、２’－フルオロ－ＡＮＡ、およびＬＮＡヌクレオシドからなる群から独立して選択される、請求項４に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
【請求項６】
前記１つ以上の修飾ヌクレオシドがＬＮＡヌクレオシドである、請求項４～５のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
【請求項７】
前記連続ヌクレオチド配列中の少なくとも１つのヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項１～６のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
【請求項８】
前記連続ヌクレオチド配列中の全てのヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項７に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
【請求項９】
前記オリゴヌクレオチドが、ヒトＲＮａｓｅＨ１などのＲＮａｓｅＨを動員することができる、請求項１～８のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
【請求項１０】
前記アンチセンスオリゴヌクレオチド、またはその連続ヌクレオチド配列が、式５’－Ｆ－Ｇ－Ｆ’－３’のギャップマーからなる、またはこれを含む、請求項９に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、ａｔａｘｉｎ２をコードする核酸（ＡＴＸＮ２）に相補的な、ＡＴＸＮ２の発現の低下をもたらすオリゴヌクレオチド（オリゴマー）に関する。ＡＴＸＮ２発現の低下は、脊髄小脳失調症２型（ＳＣＡ２）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー性前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、パーキンソニズム、およびＴＤＰ－４３タンパク質症を伴う状態を含む、神経変性病などの広範囲の医学的疾患に有益である。
続きを表示（約 1,900 文字）【背景技術】
【０００２】
ＡＴＸＮ２遺伝子内の３１個以上のＣＡＧ反復により生じる、ａｔａｘｉｎ２（ＡＴＸＮ２）の拡張したグルタミン反復は、希少な神経変性疾患である脊髄小脳失調症２型（ＳＣＡ２）を引き起こす。更に、拡張したＣＡＧ反復は、ＴＡＲＤＮＡ結合タンパク質４３（ＴＤＰ－４３）との、ＲＮＡに依存した相互作用による、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の遺伝性危険因子である。ＴＤＰ－４３タンパク質症に関係する他の神経変性病は、例えば、アルツハイマー性前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）およびパーキンソニズムである。近年、ＡＬＳ関係マウスモデルである、ＴＤＰ－４３導入遺伝子マウス（ＴＤＰ－４３
Ｔ／Ｔｇ
）は、Ａｔｘｎ２陰性マウスと交配され、寿命の有意な増加をもたらし、ＴＤＰ－４３
Ｔ／Ｔｇ
Ａｔｘｎ２
－／
マウスの運動機能を改善した（Ｂｅｃｋｅｒら２０１７Ｎａｔｕｒｅ５４４：３６７－３７１）。同じ記事において、ＡＴＸＮ２を標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドで処理をしたＴＤＰ－４３
Ｔ／Ｔｇ
マウスは、生残が延び、運動性能が改善したことが示された。
【０００３】
ＡＴＸＮ２を標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドは、米国特許第２０１７／１７５１１３号、国際公開第２０１５／１４３２４６号、および同第２０１７／１１７４９６号でも記載されており、特に国際公開第２０１７／１１７４９６号は、ＡＬＳの治療に関する。Ｓｃｏｌｅｓら２０１７Ｎａｔｕｒｅ５４４：３６２は、小脳にてＡＴＸＮ２を低下させるアンチセンスオリゴヌクレオチドの能力について評価しており、ＳＣＡ２に対する潜在的な治療法を示す、プルキンエ細胞への局在化を示した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
発明の目的
本発明は、インビボおよびインビトロの両方にてＡＴＸＮ２を制御するアンチセンスオリゴヌクレオチドを提供する。本発明は、アンチセンスオリゴヌクレオチドにより標的にされ、効果的なＡＴＸＮ２阻害をもたらすことができる、ヒトＡＴＸＮ２ｐｒｅ－ｍＲＮＡのイントロン９に存在する、特異的な標的配列を識別した。特に、配列番号１の位置８３１１８～８３１４６を標的にするのが、ＡＴＸＮ２の低下という観点から有利である。本発明はまた、ＡＴＸＮ２を阻害可能な、効果的なアンチセンスオリゴヌクレオチド配列および化合物、ならびに、脊髄小脳失調症２型（ＳＣＡ２）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー性前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、パーキンソニズム、およびＴＤＰ－４３タンパク質症を伴う状態を含む、神経変性病などの病気または疾患の治療における、これらの治療も提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、ＡＴＸＮ２の発現を制御可能な、ＡＴＸＮ２をコードする核酸を標的にするオリゴヌクレオチド、および、ＡＴＸＮ２の機能に関係する病気を治療または予防するための、オリゴヌクレオチドの使用に関する。
【０００６】
したがって、本発明は、ヒトＡＴＸＮ２標的核酸に完全に相補性といった、少なくとも９０％相補性な１０～３０ヌクレオチド長の連続ヌクレオチド配列を含むオリゴヌクレオチドを提供する。
【０００７】
本発明は、ヒトＡＴＸＮ２ｐｒｅ－ｍＲＮＡ標的核酸のイントロン領域に完全に相補性といった、少なくとも９０％相補性な１０～３０ヌクレオチド長の連続ヌクレオチド配列を含むオリゴヌクレオチドを提供する。
【０００８】
本発明は、ヒトＡＴＸＮ２ｐｒｅ－ｍＲＮＡ標的核酸のイントロン９領域に完全に相補性といった、少なくとも９０％相補性な１０～３０ヌクレオチド長の連続ヌクレオチド配列を含むオリゴヌクレオチドを提供する。
【０００９】
本発明は、配列番号１のヌクレオチド８１４２９～８３３１３に完全に相補性といった、少なくとも９０％相補性な１０～３０ヌクレオチド長の連続ヌクレオチド配列を含むオリゴヌクレオチドを提供する。
【００１０】
本発明は、配列番号６のヌクレオチドに完全に相補性といった、少なくとも９０％相補性な１０～３０ヌクレオチド長の連続ヌクレオチド配列を含むオリゴヌクレオチドを提供する。
（【００１１】以降は省略されています）

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