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公開番号2025172140
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-11-20
出願番号2025145434,2023198254
出願日2025-09-02,2019-10-18
発明の名称CXCR3の切断可能な活性化因子および使用方法
出願人ユニバーシティオブピッツバーグ - オブザコモンウェルスシステムオブハイヤーエデュケイション
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C12N 15/12 20060101AFI20251113BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】CXCR3の切断可能な活性化因子および使用方法の提供。
【解決手段】プロテアーゼ(例えば、炎症応答の間に活性化されるプロテアーゼ)の切断部位を導入するように改変された組換えC-X-Cモチーフケモカインリガンド(CXCL)ペプチドが、記載される。上記CXCLペプチドは、上記プロテアーゼによって切断されるまでCXCR3を活性化する能力を有する。上記CXCLペプチドのタンパク質分解性切断は、炎症促進性応答を最小にし、線維症の発症を阻害する。上記CXCLは、CXCL10、CXCL4、CXCL9またはCXCL11であり得る。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
図面に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１８年１０月２２日出願の米国特許出願第６２／７４８，７１１号（その全体において本明細書に参考として援用される）の利益を主張する。
続きを表示（約 2,100 文字）【０００２】
分野
本開示は、炎症部位に存在するプロテアーゼによって切断され得るＣ－Ｘ－Ｃケモカインレセプター３（ＣＸＣＲ３）のペプチド活性化因子（ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ）、およびその使用方法（例えば、炎症を引き起こすことなく線維症を阻害するため）に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
ケモカインレセプターＣＸＣＲ３は、Ｃ－Ｘ－Ｃケモカインレセプターファミリーの中のＧタンパク質共役レセプターである。ＣＸＣＲ３は、活性化Ｔリンパ球およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞上で主に発現される。ＣＸＣＲ３のリガンドとしては、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカインリガンド４（ＣＸＣＬ４）、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０およびＣＸＣＬ１１が挙げられる。ＣＸＣＲ３へのこれらのリガンドの結合は、多面的な効果（接着性細胞に対する抗線維化効果、ならびに先天性免疫系の細胞に対する炎症促進効果および線維化効果が挙げられる）を生じる。ＣＸＣＲ３の活性化因子は、線維芽細胞、内皮細胞および他の接着性細胞上で発現されるＣＸＣＲ３レセプターを通じてシグナル伝達する場合に、線維症および血管新生を制限し得る。しかし、免疫細胞上のＣＸＣＲ３の活性化は、炎症性の瘢痕化および線維症を促進し得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
要旨
プロテアーゼ（炎症応答の間に活性化されるプロテアーゼ）の切断部位を導入するように改変される組換えＣ－Ｘ－Ｃモチーフケモカインリガンド（ＣＸＣＬ）ペプチドが、本明細書で記載される。開示されるペプチドは、上記プロテアーゼによって分解されるまで、ＣＸＣＲ３を活性化する能力を有する。上記ＣＸＣＬペプチド上のタンパク質分解性切断は、炎症促進性応答を最小限にし、線維症の発症を阻害する。
【０００５】
プロテアーゼの切断部位を導入するように野生型ＣＸＣＬアミノ酸配列に対して改変される組換えＣＸＣＬペプチドが、本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、上記ＣＸＣＬは、Ｃ－Ｘ－Ｃケモカインレセプター３（ＣＸＣＲ３）のリガンド（例えば、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ４、ＣＸＣＬ９またはＣＸＣＬ１１）である。いくつかの実施形態において、上記プロテアーゼは、カテプシン、エラスターゼまたはマトリクスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）である。
【０００６】
本明細書で開示される組換えＣＸＣＬペプチドを含む組成物がまた、提供される。上記組成物は、例えば、局所投与、鼻内投与、吸入、静脈内投与、硝子体内投与、筋肉内投与、皮内投与、または皮下投与のために製剤化され得る。いくつかの実施形態において、上記組成物は、単位投与形態にある。
【０００７】
被験体において線維症を阻害する方法がまた、提供される。いくつかの実施形態において、上記方法は、本明細書で開示されるＣＸＣＬペプチドまたは組成物を上記被験体に投与する工程を包含する。いくつかの例では、上記被験体は、創傷、自己免疫疾患、炎症性の疾患もしくは障害、または医原性の疾患もしくは障害を有する。
【０００８】
被験体において血管新生を阻害する方法がさらに、提供される。いくつかの実施形態において、上記方法は、本明細書で開示されるＣＸＣＬペプチドまたは組成物を上記被験体に投与する工程を包含する。いくつかの例では、上記被験体は、眼の血管新生障害を有する。
【０００９】
本発明の前述および他の目的、特徴、および利点は、添付の図面を参照しながら進める以下の詳細な説明からより明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
図１Ａ～１Ｂ：脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）を遮断することにおけるＣＸＣＬ１０由来切断可能ペプチドの有効性。改変されたペプチド１１０（配列番号２）を、ＣＮＶのマウスモデルにおいて試験した。マウスに、ビヒクル、ペプチド１１０、陽性コントロールペプチド（ペプチド１０２、１０５または１０７）、またはコントロールとして対応するスクランブルペプチドを投与した。ペプチドを、１μｇ（図１Ａ）または３μｇ（図１Ｂ）の用量において投与した。Ｅｘｐ＝実験ペプチド；ＣＴＲＬ＝スクランブルコントロールペプチド。
図１Ａ～１Ｂ：脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）を遮断することにおけるＣＸＣＬ１０由来切断可能ペプチドの有効性。改変されたペプチド１１０（配列番号２）を、ＣＮＶのマウスモデルにおいて試験した。マウスに、ビヒクル、ペプチド１１０、陽性コントロールペプチド（ペプチド１０２、１０５または１０７）、またはコントロールとして対応するスクランブルペプチドを投与した。ペプチドを、１μｇ（図１Ａ）または３μｇ（図１Ｂ）の用量において投与した。Ｅｘｐ＝実験ペプチド；ＣＴＲＬ＝スクランブルコントロールペプチド。
【発明を実施するための形態】
（【００１１】以降は省略されています）

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