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公開番号2025172079
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-11-20
出願番号2025139101,2023106581
出願日2025-08-22,2019-11-26
発明の名称機械学習技術を使用するナノ細孔シグナルの分析
出願人オックスフォードナノポールテクノロジーズピーエルシー
代理人個人,個人,個人
主分類C12M 1/34 20060101AFI20251113BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】本発明が解決しようとする課題は、高い推定精度を有する、例えばポリヌクレオチドなどのナノ細孔に対するポリマーの転位中のポリマーによって生じるシグナルの分析を可能とすることである。
【解決手段】本発明は、ポリマーによって生じるシグナルをナノ細孔に対する前記ポリマーの転位中に分析する方法であって、前記ポリマーが、可能なポリマー単位タイプのセットに属する一連のポリマー単位を含み、
前記方法が、
一連の重み分布を出力する機械学習技術を使用して前記シグナルを分析するステップであって、各重み分布が、前記可能なポリマー単位タイプを表すラベルを含む、ラベルのセットにわたるラベル間の遷移に関する重みを含む、ステップと、
前記重み分布から前記一連のポリマー単位の推定値を導出するステップと
を含む、方法に関する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
ポリマーによって生じるシグナルをナノ細孔に対する前記ポリマーの転位中に分析する方法であって、前記ポリマーが、可能なポリマー単位タイプのセットに属する一連のポリマー単位を含み、
前記方法が、
一連の重み分布を出力する機械学習技術を使用して前記シグナルを分析するステップであって、各重み分布が、前記可能なポリマー単位タイプを表すラベルを含む、ラベルのセットにわたるラベル間の遷移に関する重みを含む、ステップと、
前記重み分布から前記一連のポリマー単位の推定値を導出するステップと
を含む、前記方法。
続きを表示（約 1,300 文字）【請求項２】
ラベル間の少なくとも１つの遷移が許容されておらず、他の遷移が許容されており、前記重み分布がそれぞれ、許容されている遷移に関する重みを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記重み分布がそれぞれ、許容されていない遷移に関するヌル重みを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記一連のポリマー単位の推定値を導出するステップは、ラベル間の遷移が許容されているか許容されていないかを表す遷移行列を考慮に入れる、請求項２または３に記載の方法。
【請求項５】
前記ラベルのセットが、各ポリマー単位タイプに関する第１のラベルおよび第２のラベルを含み、前記第１のラベルが、前記ポリマー単位タイプのインスタンスの開始を表し、前記第２のラベルが、前記ポリマー単位タイプの前記インスタンスにおけるステイを表し、
各第１のラベルから任意の他のポリマー単位タイプの前記第１のラベルへの遷移が許容されており、
各第１のラベルから同じポリマー単位タイプの前記第１のラベルへの遷移が許容されており、
各第１のラベルから同じポリマー単位タイプの前記第２のラベルへの遷移が許容されており、
各第１のラベルから任意の他のポリマー単位タイプの前記第２のラベルへの遷移が許容されておらず、
各第２のラベルから同じポリマー単位タイプの前記第１のラベル、または任意の他のポリマー単位タイプの前記第１のラベルへの遷移が許容されており、
各第２のラベルから同じポリマー単位タイプの前記第２のラベルへの遷移が許容されており、
各第２のラベルから任意の他のポリマー単位タイプの前記第２のラベルへの遷移が許容されていない、請求項２～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記可能なポリマー単位タイプのセットが、ポリマー単位の既知の配列で常に現れるポリマー単位タイプを含み、前記既知の配列に従った遷移が許容されており、前記既知の配列に反した遷移が許容されていない、請求項２～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記一連のポリマー単位における同じタイプのポリマー単位の連続的インスタンスが符号化形式で表される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記ラベルが、各ポリマー単位タイプに関する複数のラベルを含み、各ポリマー単位タイプに関する前記複数のラベルが、前記一連のポリマー単位における前記ポリマー単位タイプの連続的インスタンスを表す、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
各ポリマー単位タイプの前記複数のラベルが、所定の周期的順序を有し、それによって、ラベル間のいくつかの遷移が、前記所定の周期的順序によって許容されており、間の他の遷移が、前記所定の周期的順序によって許容されておらず、前記重み分布が各々、前記所定の周期的順序によって許容されている遷移に関する重みを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
各ポリマー単位タイプの前記複数のラベルが、各ポリマー単位タイプの２つのラベルである、請求項８または９に記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、限定されるものではないが、例えばポリヌクレオチドなどのナノ細孔に対するポリマーの転位中のポリマーによって生じるシグナルの分析に関する。
続きを表示（約 2,200 文字）【０００２】
ポリマーがナノ細孔に対して転位するナノ細孔を使用して、ポリマー中のポリマー単位の標的配列を推定するための測定システムは、既知である。システムのいくつかの特性は、ナノ細孔のポリマー単位に依存し、その特性の測定値が得られる。この特性は、ナノ細孔に対して転位するポリマー単位の一致度に依存しており、そのため、経時的なシグナルで、ポリマー単位のシーケンスが推定されることを可能にする。各ポリマー単位は、細孔の寸法と比較して非常に小さいものであり得、複数のポリマー単位が所与の期間でシグナルに影響を及ぼすことを可能にする。ポリマー鎖とナノ細孔との相互作用、巻き取りやスタッキングなどの鎖内の特性、またはポリマー単位とそれらの移動を制御するために使用されるいずれかのシステムとの間の相互作用により、より長距離の影響も存在し得る。シグナルはリードを形成し、これは基礎となるポリマー単位を推定するために復号される必要がある。
【０００３】
このようなナノ細孔測定システムは、ヌクレオチドが数百～数十万（および場合によってはそれ超）にも及ぶようなポリヌクレオチドの長い連続リードを表すシグナルを提供することができる。ナノ細孔を使用するこのタイプの測定システムは、特にＤＮＡまたはＲＮＡなどのポリヌクレオチドの配列決定の分野で非常に効果的であることが示されており、最新の開発対象になっている。
【０００４】
しかしながら、ポリマー単位の推定の精度は、測定システムの感度が極端に高いために制限される。実際の問題として、高精度の推定は機械学習技術を必要とし、本発明は、推定精度を高めるためにそのような分析を改善することに関する。
【０００５】
初期の分析手法は、連続するポリマー単位のグループで構成される可能なｋ－ｍｅｒを明確にモデル化する隠れマルコフモデル（ＨＭＭ）が使用された。より最近では、リカレントニューラルネットワーク（ＲＮＮ）を使用する手法が開発されている。ＲＮＮを使用することで、長距離情報を考慮することが可能になり、精度を向上することができる。読み取り速度が向上し、その結果、ＨＭＭのような明示的なシグナルモデリングアプローチの基礎となる仮定の有効性が低くなることから、ＲＮＮは特に有用である。例として、Ｔｅｎｇｅｔａｌ，“Ｃｈｉｒｏｎ：Ｔｒａｎｓｌａｔｉｎｇｎａｎｏｐｏｒｅｒａｗｓｉｇｎａｌｄｉｒｅｃｔｌｙｉｎｔｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓｅｑｕｅｎｃｅｕｓｉｎｇｄｅｅｐｌｅａｒｎｉｎｇ”，Ｇｉｇａｓｃｉｅｎｃｅ，２０１８年５月１日；７（５）［参考文献１］は、生シグナルが入力されるＲＮＮを使用してポリマーヌクレオチドを配列決定する方法を開示する。ＲＮＮは、４つの可能性のある塩基タイプとブランクを表すラベルに関する事後確率を含む一連の事後確率分布を出力する。これらは、コネクショニスト時間分類（ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎｉｓｔｔｅｍｐｏｒａｌｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）デコーダによって復号され、事後確率から最も可能性の高いポリマー単位を推定することによって、一連のポリマー単位の推定値を導出する。
【０００６】
本発明の第１の態様によれば、ポリマーによって生じるシグナルをナノ細孔に対するポリマーの転位中に分析する方法が提供されており、ポリマーは、可能なポリマー単位タイプのセットに属する一連のポリマー単位を含んでおり、本方法は、一連の重み分布を出力する機械学習技術を使用してシグナルを分析することであって、各重み分布が、可能なポリマー単位タイプを表すラベルを含んだラベルのセットにわたるラベル間の遷移に関する重みを含んでいることと、重み分布から一連のポリマー単位の推定値を導出することと、を含む。
【０００７】
ラベルのセットは、ブランクおよび／またはステイを表すラベルを含むことができる。言い換えると、このセットは、可能なポリマー単位タイプを表すと言うことができる。
【０００８】
この遷移は、あるラベルと別のラベルとの間のものであり得る。この遷移は、連続するラベル間のものであり得る。
【０００９】
したがって、本方法は、ｋ個のポリマー単位を含むｋ－ｍｅｒを表すのではなく、可能なポリマー単位タイプを表すラベルを示す重みを提供する。しかしながら、本方法は、ラベル自体に関する重みではなく、ラベル間の遷移に関する重みを導出する。そのような方法は、可能なポリマー単位タイプを表すラベルを含むラベルのセットにわたるラベルに関する一連の重みを導出する比較法よりも利点をもたらす。ラベルのセットにわたるラベル間の遷移に関する重みを提供することにより、より正確な様式で一連のポリマー単位の推定を可能にする追加情報が提供される。これは、重みがラベルの可能な経路に関する情報を提供するのに対し、ラベルに関する重みは提供しないためである。
【００１０】
例えば、ラベルに関する重みによって予測される特定の位置について、ラベルが正しくない状況があるが、一方で、その位置を通るラベルの経路を考慮することで、正しい別のラベルが予測され得る。このようにして、追加情報が推定に供給され、それによって精度を向上させる。
（【００１１】以降は省略されています）

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