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公開番号2025093992
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-06-24
出願番号2025034711,2023080165
出願日2025-03-05,2019-02-21
発明の名称変異P53特異的siRNAを使用した標的癌治療
出願人シンガポール・ヘルス・サービシーズ・ピーティーイー・リミテッド
代理人個人,個人
主分類C12N 15/113 20100101AFI20250617BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】p53遺伝子内の1つ又は複数の点変異を標的とするための核酸配列が本明細書に開示される。
【解決手段】特に、p53における点変異の部位は、R249、R248、R273、及びR175からなる群から選択される。また、対象の癌を処置するための方法が本明細書に開示され、この方法は、本明細書に開示される1つ又は複数の核酸配列を対象に投与することを含む。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
標的遺伝子内の単一点変異を標的とするための核酸配列であって、前記標的遺伝子が１つ又は複数の腫瘍抑制遺伝子であり；前記腫瘍抑制遺伝子はｐ５３であり、前記点変異の部位は、Ｒ２４９（ｐ５３）、Ｒ２４８（ｐ５３）、Ｒ２７３（ｐ５３）、及びＲ１７５（ｐ５３）からなる群から選択される、核酸配列。
続きを表示（約 960 文字）【請求項２】
前記点変異が、Ｒ２４９Ｓ（ｐ５３）、Ｒ２４９Ｇ（ｐ５３）、Ｒ２４９Ｍ（ｐ５３）、Ｒ２４８Ｗ（ｐ５３）、Ｒ２４８Ｑ（ｐ５３）、Ｒ２７３Ｈ（ｐ５３）、Ｒ２７３Ｌ（ｐ５３）、及びＲ１７５Ｈ（ｐ５３）からなる群から選択される、請求項１に記載の核酸配列。
【請求項３】
細胞死、依存の抑止、標的遺伝子のいずれか１つ又は複数の活性化、ドミナントネガティブ効果の軽減、１つ又は複数の抗癌剤に対する感受性の増加、及び腫瘍成長の遅延又は停止からなる群から選択される効果のいずれか１つ又は複数をもたらす、請求項１又は２に記載の核酸配列。
【請求項４】
変異腫瘍抑制遺伝子の対立遺伝子を実質的にサイレンシングすることができる、請求項１～３のいずれか一項に記載の核酸配列。
【請求項５】
前記点変異が置換変異である、請求項１～４のいずれか一項に記載の核酸配列。
【請求項６】
ＲＮＡ配列である、請求項１～５のいずれか一項に記載の核酸配列。
【請求項７】
前記ＲＮＡ配列が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）配列又は低分子ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）配列である、請求項６に記載の核酸配列。
【請求項８】
前記ｓｉＲＮＡ配列が１５～１５０塩基対である、請求項７に記載の核酸配列。
【請求項９】
前記ｓｈＲＮＡ配列が、１５～３０塩基対の長さのステムを含む、請求項７に記載の核酸配列。
【請求項１０】
配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１１、配列番号４４、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１５、配列番号４５、配列番号４６、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１９、配列番号４７、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２４／４０／４１、配列番号２５／４２／４３、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、及び配列番号３３からなる群から選択される、請求項１～９のいずれか一項に記載の核酸配列。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、その内容がすべての目的のために参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、２０１８年２月２１日出願のシンガポール仮特許出願第１０２０１８０１４３２Ｓ号の優先権の利益を主張する。
続きを表示（約 1,800 文字）【０００２】
本発明は、一般に、分子生物学の分野に関する。特に、本発明は、検出及び診断用のバイオマーカー、並びに癌の処置用のｓｉＲＮＡの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
全癌ゲノム配列決定の取り組みにより、ほとんどすべての癌型にわたって多数のゲノム変化が同定されている。これにより、これらの変異の多くが、癌の発生に偶然関与している潜在的なドライバーとして同定され、関連付けられた。癌遺伝子の同定された変化のいくつかは、これらの変異を有する癌の処置において当初は大きな成功を収め、腫瘍学における精密医療の基礎をなしている、阻害分子又は遮断抗体の開発によって標的治療に供されてきた。しかしながら、標的治療用の阻害剤又は遮断抗体を使用するこのようなアプローチの１つの課題は、これらがタンパク質の変異型に対して完全には特異的ではなく、むしろその野生型（ＷＴ）の対応物で変異タンパク質の活性又は発現が高いため、変異タンパク質発現細胞ではるかに効果的である。結果として、これは、ＷＴタンパク質を発現する複数の細胞型に対して望ましくない副作用をもたらす可能性がある。
【０００４】
従って、変異タンパク質に対する理想的な薬物は、ＷＴ型に影響を全く与えることなく、変異型の機能のみに影響を与える薬物であろう。しかしながら、これまでに、そのような高い特異性を有し得る生成された薬物又は分子は存在しない。それにもかかわらず、「変異体のみ」に特異的な試薬を生成するための常用の技術は現在まで得られていない。
【０００５】
精密医療の時代は、タンパク質の非常に活性な変異型に特異的な多数の薬物の開発を促してきた。当初は素晴らしい結果が得られたが、特異性に関する２つの主要な問題が残っている。まず、特定のタンパク質（多くの場合キナーゼ）に対して生成された薬物は、ほとんどの場合、他の細胞標的に影響を与える。さらに、ｃ－Ｋｉｔで示されているように、これらの薬物の多くは、タンパク質の変異型及び活性型に非常に効果的であるが、野生型の対応物にも大きな影響を与える。従って、効果的ではあるが、これらの阻害剤の野生型形態又は他の密接に関連する標的に対する影響は、望ましくない副作用を弱まらずに引き起こし、これらの試薬の有望性を低下させる。
【０００６】
従って、過剰増殖性疾患の処置に使用するための野生型形態に対する交差反応性がほとんど又はまったくない、タンパク質の変異型に非常に特異的な試薬が必要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一態様では、本発明は、標的遺伝子内の単一点変異を標的とするための核酸配列に関し、この標的遺伝子は、１つ又は複数の腫瘍抑制遺伝子であり；腫瘍抑制遺伝子はｐ５３であり、点変異の部位は、Ｒ２４９（ｐ５３）、Ｒ２４８（ｐ５３）、Ｒ２７３（ｐ５３）、及びＲ１７５（ｐ５３）からなる群から選択される。
【０００８】
別の態様では、本発明は、対象の癌を処置する方法に関し、この方法は、本明細書に開示される１つ又は複数の核酸配列を対象に投与することを含み、この核酸配列は、標的遺伝子における１つ又は複数の点変異部位を標的とし、この標的遺伝子は腫瘍抑制遺伝子である。
【０００９】
さらに別の態様では、本発明は、処置の影響を受けやすい対象を識別する方法に関し、この方法は、ｉ）標的遺伝子内の１つ又は複数の単一点変異を同定するステップであって、標的遺伝子は１つ又は複数の腫瘍抑制遺伝子であり；腫瘍抑制遺伝子はｐ５３であり、１つ又は複数の点変異の部位は、Ｒ２４９（ｐ５３）、Ｒ２４８（ｐ５３）、Ｒ２７３（ｐ５３）、及びＲ１７５（ｐ５３）からなる群から選択される、ステップ；ｉｉ）本明細書に開示される１つ又は複数の核酸配列を対象に投与するステップであって、核酸配列は、標的遺伝子における１つ又は複数の点変異部位を標的とし、標的遺伝子における１つ又は複数の点変異の存在は、対象が処置の影響を受けやすいことを示す、ステップを含む。
【００１０】
本発明は、非限定的な例と添付の図面を併せて考慮すると詳細な説明の参照でより良く理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
（【００１１】以降は省略されています）

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