発明の詳細な説明【技術分野】 【０００１】 本発明は医薬品製剤の技術分野に属し、回腸へのターゲットデリバリーによる内毒素キレート剤及びその製造方法、さらに代謝疾患治療薬における応用に関する。特定の高分子ポリマーキレート剤を小腸末端に送達し放出させることができ、腸内微生物によって生成される病原体モルフォロジー、すなわち細菌内毒素やCpG-DNAをキレートし、体外に排出させることで、複数の代謝疾患の緩和および治療に寄与する。 続きを表示（約 3,800 文字）【背景技術】 【０００２】 肥満、脂肪肝疾患、2型糖尿病などの形で現れる代謝異常は、全世界の社会に対して大きな健康上の課題と重い経済的負担をもたらしている（The metabolic syndrome: prevalence in worldwide populations, Endocrinol Metab Clin North Am 2004; 33:351-75）（The global burden of metabolic disease: Data from 2000 to 2019. Cell Metab 2023;35:414-428）。研究によると、代謝性疾患は多くの成人に影響を及ぼしている。大規模調査に基づくと、罹患率は約10%から30%を超えるまでさまざまであり、具体的には調査対象地域や集団によって異なる。アメリカでは、代謝症候群は重大な公共衛生問題である（Trends in Metabolic Syndrome Among US Youth, From 1999 to 2018, JAMA 2022;176:043-1045）。高い罹患率の一因には、加工食品が豊富な食事、高脂肪・高糖の摂取、そして相対的に座りがちな生活様式などが考えられる。また、アメリカの高い肥満率は、代謝症候群や糖尿病の発症を大きく促進している。 【０００３】 アルコール性肝疾患（ALD）は、さまざまな肝疾患を含む。疫学調査によると、中国では6000万人が異なる程度のアルコール性肝疾患に罹患していると推定されている（Epidemiological characteristics of alcohol-related liver disease in China: a systematic review and meta-analysis, BMC 2023;23:1276）。重度の飲酒は、広範な肝細胞壊死や肝不全を引き起こす可能性がある（Alcoholic liver disease: pathogenesis and new therapeutic targets, Gastroenterology 2011;141:1572-85）。 【０００４】 飲酒は広範な疾患や健康問題に関連している（Global, regional, and national comparative risk assessment of 84 behavioral, environmental and occupational, and metabolic risks or clusters of risks for 195 countries and territories, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017, Lancet 2018;392:1923-1994）。まず、過度の飲酒は肝臓内の脂肪の蓄積を引き起こす可能性がある。重度の飲酒者はアルコール性肝炎（AH）に進展することがあり、これは黄疸、腹痛、疲労が特徴である。持続的なアルコール性肝炎は肝臓の炎症や肝硬変に進行し、それが肝不全、癌、さらに食道内の拡張した血管の出血などの他の合併症を引き起こす可能性がある。飲酒は心血管疾患（CVD）、不整脈（心拍不整）、心筋損傷、食道炎、胃炎、消化性潰瘍、膵炎、さらには癌を引き起こす可能性もある。 【０００５】 アルコール性肝疾患の血液検査指標には、血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）、γ-グルタミルトランスフェラーゼ（GGT）、総ビリルビン（TBil）、プロトロンビン時間（PT）、平均赤血球容積（MCV）、および血糖トランスフェリン（CDT）のレベルの上昇が含まれる。 【０００６】 正常生理状態において、大量（1～2キログラム）の腸内微生物は主に大腸に制限されており、小腸の上部はほぼ無菌状態である。この門控メカニズムは、微絨毛の隙間に存在するパネト細胞が分泌するα-ディフェンシン5/6によって部分的に媒介されている（Paneth cell alpha-defensins: peptide mediators of innate immunity in the small intestine. Springer Semin Immunopathol, 2005;27:133-46）。パネト細胞の機能喪失やα-ディフェンシンの発現の低下は、通常、多くの代謝異常に関連している。さらに、腸の損傷は老化と関連していることが多く、代謝異常患者において一般的な腸上皮細胞の密着接合の喪失に起因する腸漏も見られる（The ageing gastrointestinal tract, Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2016;19:12-8）。 【０００７】 先行研究では、ビタミンDシグナルがα-ディフェンシンの発現を促進することによってパネト細胞の機能をある程度制御していることが示されている。通常、代謝異常に関連するビタミンD欠乏はディフェンシンの発現を低下させ、小腸内細菌の過剰成長（SIGO）を引き起こす可能性がある。これにより内毒素血症が促進され、インスリン抵抗性や代謝異常、肝脂肪変性を引き起こす可能性がある（Vitamin D Signaling through Induction of Paneth Cell Defensins Maintains Gut Microbiota and Improves Metabolic Disorders and Hepatic Steatosis in Animal Models, Front Physiol 2016;7:498）。 【０００８】 腸内微生物由来の病原体関連分子パターン（PAMPs）が一度人体に入ると、さまざまなメカニズムを通じて代謝異常を促進することがある。例えば、PAMPsは免疫細胞上のパターン認識受容体（Toll様受容体など）を介して先天性免疫を活性化することができる（PAMPs and DAMPs: signal 0s that spur autophagy and immunity. Immunol Rev 2012;249:158-75）。リガンドと受容体の相互作用は、一連の信号イベントを引き起こし、腫瘍壊死因子-α（TNF-α）、インターロイキン-6（IL-6）、インターロイキン-1β（IL-1β）などの促炎性サイトカインの放出を引き起こし、これによって炎症反応を開始する可能性がある。 【０００９】 生化学的な観点から見ると、内毒素はリポ多糖（LPS）であり、グラム陰性菌の細胞壁由来である。死んだ細菌や生体の細胞壁から剥がれたLPSは、循環内毒素レベルを上昇させ、これを代謝内毒素と呼ぶ（Gut-derived low-grade endotoxaemia, atherothrombosis and cardiovascular disease, Nat Rev Cardiol 2023;20:24-37）。末梢循環中のLPSレベルは通常、食事摂取後に上昇する。LPSは乳糜微粒に取り込まれ、腸のバリアを越えてリンパ系に入り、次に血流に入る。血液中では、内毒素はLBPと呼ばれるLPS結合蛋白や、他のいくつかの要素（高密度リポタンパク質コレステロールなど）と結合する（Chylomicrons promote intestinal absorption of lipopolysaccharides, J Lipid Res 2009;50:90-7）。 【００１０】 健康な被験者の生理状態では、上記の高密度リポタンパク質コレステロールまたはLBPと結合した内毒素は肝臓に輸送され、そこで特定の肝酵素（アシルオキシアシルヒドロキシ化酵素やアルカリフォスファターゼなど）によって分解されるか、クリアランス受容体を介して胆汁中に排泄される。肝臓内のクッパー細胞は、内毒素を貪食作用によって解毒することができる。しかし、年齢の増加やさまざまな形態の肝損傷に伴い、肝細胞は循環中の内毒素を排除できなくなり、余剰の内毒素が全身循環に漏出し、軽度の内毒素血症を引き起こす。これにより、2型糖尿病（T2D）や非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）のインスリン抵抗性がさらに促進される。LPSが引き起こす促炎シグナルは、その脂質部分である脂質AがTLR4と結合し、膜結合共受容体CD14と結合することによって発生する。LPSがTLR4と結合すると、接続タンパク質MyD88がTLR4の細胞質ドメインに動員され、転写因子NF-κBなどが活性化され、転写のカスケード反応と炎症反応が引き起こされる。 （【００１１】以降は省略されています） この特許をJ-PlatPatで参照する
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