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公開番号2025084932
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-06-03
出願番号2025032847,2022534708
出願日2025-03-03,2020-12-08
発明の名称視神経脊髄炎スペクトラム障害の治療のための抗C5抗体
出願人アレクシオンファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド
代理人個人,個人
主分類A61K 39/395 20060101AFI20250527BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】視神経脊髄炎スペクトラム障害の治療のための抗C5抗体の提供。
【解決手段】抗C5抗体又はその抗原結合断片を使用する視神経脊髄炎スペクトラム障害(NMOSD)の臨床的治療のための方法が提供される。本開示は、補体成分5(C5)に特異的に結合する抗体を投与することにより、視神経脊髄炎スペクトラム障害(NMOSD)の治療を、それを必要とする対象において行う方法を提供する。特定の実施形態では、C5に特異的に結合する抗体は、C5がインビボでC5a及びC5bに切断される速度を低下させる。他の実施形態では、C5に特異的に結合する抗体は、C5a及び/又はC5b断片の一方又は両方に結合する。これらの実施形態のいずれかにおいて、C5に特異的に結合する抗体は、C5における補体カスケードを減少させ、それにより炎症誘発性メディエーターの放出及び細胞溶解孔の形成を減少させる。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
明細書に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１９年１２月９日に出願された米国仮特許出願第６２／９４５，６４４号明細書に対する優先権の利益を主張し、その全内容は、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 4,100 文字）【０００２】
電子的に提出された配列表の参照
ＡＳＣＩＩテキストファイル（名称：７１０４７６＿ＡＸ９－００７ＰＣ＿ＳＴ２５＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔ；サイズ：５６．０ＫＢ；及び作成日：２０２０年１２月８日）で電子的に提出された配列表の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
デビック病又はデビック症候群としても知られている、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）を含む視神経脊髄炎スペクトラム障害（ＮＭＯＳＤ）は、視神経及び脊髄を主に侵し、多くの場合、失明、単／対／四肢麻痺及び呼吸不全に至る、中枢神経系（ＣＮＳ）の稀で重度の身体障害を伴う自己免疫性炎症性疾患の一種である。ＮＭＯＳＤは、再発する疾患過程を特徴とし、有意な神経学的障害が段階的に蓄積するため、そこからの回復は、不良となることがある。
【０００４】
ＮＭＯの臨床的特徴は、３つを超える椎骨レベルを頻繁に侵す急性視神経炎及び横断性脊髄炎であり、縦方向に広範な横断性脊髄炎（ＬＥＴＭ）として記述される。これらの臨床事象は、同時に又は単独で起こり得る。視神経及び脊髄を越えた病変に起因する徴候及び症状は、ＮＭＯ患者にも発生する可能性があり、患者の約１５％で報告される。ＮＭＯの臨床像は、極めて多様であり、初回発作時又は２回目の発作時にさえ診断に迷うことがある。
【０００５】
アクアポリン－４（ＡＱＰ４）は、主に星状細胞によりＣＮＳで発現する水チャンネルタンパク質である。ＡＱＰ４免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）は、ＮＭＯＳＤ患者の６５～８８％に存在する抗体であり、炎症性、脱髄性ＣＮＳ障害に特異的な初めてのバイオマーカーである。前臨床データは、ＡＱＰ４－ＩｇＧが補体カスケードを誘発し、炎症及び補体媒介膜攻撃複合体（ＭＡＣ）の形成を導くことを示す。ＡＱＰ４－ＩｇＧ誘発性ＭＡＣは、星状細胞破壊及びバイスタンダー神経損傷に関与しているが、補体阻害薬の存在下では見られない。ＮＭＯ－ＩｇＧの発見により、ＮＭＯの診断基準は、この疾患特異的抗体の試験を含むように２００６年に改訂された。
【０００６】
ＮＭＯは、重大な障害を引き起こす可能性のある疾患であることを踏まえると、ＮＭＯ及び関連疾患を認識し、他の脱髄性疾患と鑑別する能力は、臨床的観点から重要である。再発性ＮＭＯの予後は、不良である。ＮＭＯの５年死亡率は、３０％と報告されており、５０％は、永続的な重度障害、視覚（片眼又は両眼が盲目）又は歩行可能（車椅子を必要とする）を持続する。死亡のほとんどは、高位頸髄又は脳幹病変に続発する神経原性呼吸不全に起因する。頻繁な早期再発は、予後不良を予測する。したがって、再発予防は、主要な治療上の必須要件である。
【０００７】
ＮＭＯに関する治療選択肢が近年承認されている（ＡＱＰ４－ＩｇＧ陽性患者１４例を対象とした非盲検試験において、Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標）（エクリズマブ）が再発頻度を減少させることが証明されている）が、標準的な治療選択肢には、ステロイド及び他の免疫抑制薬が含まれている。これは、経験及び合意に基づく支持療法である。急性ＮＭＯ再発は、一般に、奏効しない患者に対するレスキュー療法として多くの場合に使用される血漿交換（ＰＥ）を伴う高用量の静注ステロイドで治療される。再発に対する支持療法は、現在、広域スペクトル又は選択的Ｂリンパ球免疫抑制薬を使用している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
免疫抑制剤のうち、コルチコステロイド、ＡＺＡ、ミコフェノール酸モフェチル及びリツキシマブは、おそらく長期予防に最も一般的に使用される。地域の医学的選択肢により、ＮＭＯに対する支持療法の選択肢は、様々であり得る。米国では、選択肢には、コルチコステロイド、ＡＺＡ、ＭＭＦ、リツキシマブ及びミトキサントロンが含まれるが、日本では、経口プレドニゾン又はパルス高用量ステロイド（ＩＶ）を含むコルチコステロイドが一般的な治療である。かなりの数の患者（５０％超）は、さらなる永続的な神経学的欠損及び障害をもたらす発作を起こし続けるであろう。疾患の重症度及び治療の選択肢が限られていることを考慮すると、ＮＭＯのための有効且つ安全な治療のための、満たされていない重大な医学的必要性が依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本明細書では、ＮＭＯＳＤ（例えば、ＮＭＯ）の治療のための材料及び方法が記載される。特に、そのような材料及び方法は、Ｃ５阻害剤（例えば、ラブリズマブ）を含む。
【００１０】
一実施形態において、本開示は、視神経脊髄炎スペクトラム障害（ＮＭＯＳＤ）の治療を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、有効量の、それぞれ配列番号１９、１８及び３に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列並びにそれぞれ配列番号４、５及び６に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列を含む抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片をヒト対象に投与することであって、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１３に示されるアミノ酸配列を含むＦｃ領域を含み、アミノ酸配列は、配列番号１３に示されるアミノ酸配列において最大で４つのアミノ酸置換を含み、アミノ酸置換は、ロイシン３０７及びセリン３１３を含まない、投与することを含み、それにより対象においてＮＭＯＳＤを治療する、方法に関する。特定の実施形態では、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１２に示される重鎖可変領域及び配列番号８に示される軽鎖可変領域を含む。特定の実施形態では、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１３に示される重鎖定常領域を含む。特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１４のアミノ酸配列を含む重鎖ポリペプチド及び配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチドを含む。特定の実施形態では、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は、ｐＨ７．４及び２５℃において、０．１ｎＭ≦Ｋ
Ｄ
≦１ｎＭの範囲の親和性解離定数（Ｋ
Ｄ
）でヒトＣ５に結合する。特定の実施形態では、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は、ｐＨ６．０及び２５℃において、≧１０ｎＭのＫ
Ｄ
でヒトＣ５に結合する。特定の実施形態では、対象は、１８歳以上の年齢である。特定の実施形態では、対象は、抗ＡＱＰ４抗体について陽性である。特定の実施形態では、対象は、過去１２ヶ月間に少なくとも１つの発作又は再発を有する。特定の実施形態では、対象は、≦７の拡張障害状態スケール（ＥＤＳＳ）スコアを有する。特定の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、追加の免疫抑制療法（ＩＳＴ）なしで投与される。特定の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、少なくとも１つのＩＳＴと共に投与される。特定の実施形態では、少なくとも１つのＩＳＴは、コルチコステロイド、アザチオプリン（ＡＺＡ）、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、メトトレキサート（ＭＴＸ）及びタクロリムス（ＴＡＣ）からなる群から選択される。特定の実施形態では、対象は、少なくとも４０ｋｇの体重である。特定の実施形態では、治療有効用量は、対象の体重に基づく。特定の実施形態では、対象は、ＮＭＯＳＤの少なくとも１つの症状を示す。特定の実施形態では、対象は、≧４０ｋｇ且つ＜６０ｋｇの体重であり、（ａ）抗Ｃ５抗体は、投与サイクルの１日目に２４００ｍｇの負荷用量で投与され；及び（ｂ）投与サイクルの１５日目及びその後８週間毎に３０００ｍｇの維持用量で投与される。特定の実施形態では、対象は、≧６０ｋｇ且つ＜１００ｋｇの体重であり、（ａ）抗Ｃ５抗体は、投与サイクルの１日目に２７００ｍｇの負荷用量で投与され；及び（ｂ）投与サイクルの１５日目及びその後８週間毎に３３００ｍｇの維持用量で投与される。特定の実施形態では、対象は、≧１００ｋｇの体重であり、（ａ）抗Ｃ５抗体は、投与サイクルの１日目に３０００ｍｇの負荷用量で投与され；及び（ｂ）投与サイクルの１５日目及びその後８週間毎に３６００ｍｇの維持用量で投与される。特定の実施形態では、治療は、投与サイクル中、１００μｇ／ｍＬ以上の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。特定の実施形態では、治療は、投与サイクル中、２００μｇ／ｍＬ以上の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。特定の実施形態では、治療は、０．３０９～０．５μｇ／ｍＬ以下の遊離Ｃ５濃度を維持する。特定の実施形態では、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は、投与サイクル後、８週間毎に３０００ｍｇ、３３００ｍｇ又は３６００ｍｇの用量で２年間まで投与される。特定の実施形態では、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は、静脈内投与のために処方される。特定の実施形態では、患者は、以前に補体阻害剤で治療されていない。特定の実施形態では、投与サイクルは、合計２６週間の治療である。特定の実施形態では、治療は、終末補体阻害をもたらす。特定の実施形態では、対象は、血漿交換（ＰＥ）／プラズマフェレシス（ＰＰ）を受け、対象は、ＰＥ／ＰＰが完了した後、４時間以内に例えば１２００～１８００ｍｇの抗Ｃ５抗体などのラブリズマブの追加用量を任意選択で受ける。特定の実施形態では、ヒト対象は、ラブリズマブの投与後、ＮＭＯＳＤ進行に関する１つ以上の臨床マーカーにおいて臨床的に意味のある改善を経験する。特定の実施形態では、ＮＭＯＳＤ進行に関する臨床マーカーは、評価された治験中ＡＲＲ（ａｄｊｕｄｉｃａｔｅｄＯｎ－ＴｒｉａｌＡＲＲ）、ＥＤＳＳスコア、ＥＱ－５Ｄ、ＳＦ－３６、ＨＡＩ及びＯＳＩＳからなる群から選択される。
【図面の簡単な説明】
（【００１１】以降は省略されています）

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