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公開番号2025084759
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-06-03
出願番号2025016827,2023098091
出願日2025-02-04,2019-02-28
発明の名称ピペリジニル-3-(アリールオキシ)プロパンアミド及びプロパノエート
出願人武田薬品工業株式会社
代理人個人,個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07D 401/12 20060101AFI20250527BHJP(有機化学)
要約【課題】アルツハイマー病を包含する、SSTR4と関連する疾患、障害、及び病態を治療するための、ソマトスタチン受容体4(SSTR4)の新規調節物質を提供する。
【解決手段】例えば、下式の化合物が示される。
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【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
式１の化合物、
JPEG
2025084759000407.jpg
30
64
またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｘ
１
は、Ｎ及びＣＲ
１
から選択され；
Ｘ
２
は、Ｎ及びＣＲ
２
から選択され；
Ｘ
３
は、Ｎ及びＣＲ
３
から選択され；
Ｘ
４
は、Ｎ及びＣＲ
４
から選択され、但し、Ｘ
１
、Ｘ
２
、Ｘ
３
及びＸ
４
のうちの２つ以下はＮであり；
Ｘ
１３
はＮＲ
１３
であり、Ｘ
１４
はＣＲ
１５
Ｒ
１６
であるか、またはＸ
１３
はＣＨ
２
であり、Ｘ
１４
はＮＲ
１４
であり；
Ｌは、ＮＲ
８
及びＯから選択され；
ｒは、０及び１から選択され；
ｓは、０及び１から選択され；
Ｒ
１
、Ｒ
２
及びＲ
３
は各々、
（ａ）水素、ハロ、ヒドロキシ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ
１－４
アルキル、Ｃ
３－６
シクロアルキル、及びＣ
１－４
アルコキシ（各々は、ハロから独立して選択される０～３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択され；
Ｒ
４
は、
（ａ）水素、ハロ、ヒドロキシ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ
１－４
アルキル、Ｃ
３－６
シクロアルキル、及びＣ
１－４
アルコキシ（各々は、ハロから独立して選択される０～３の随意の置換基により置換される）
続きを表示（約 1,700 文字）【請求項２】
Ｘ
１
がＣＲ
１
であり、Ｘ
２
がＣＲ
２
であり、Ｘ
３
がＣＲ
３
であり、Ｘ
４
がＣＲ
４
である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ
１
、Ｒ
２
、Ｒ
３
及びＲ
４
が各々、
（ａ）水素、ハロ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ
１－４
アルキル、Ｃ
３－６
シクロアルキル、及びＣ
１－４
アルコキシ（各々は、ハロから独立して選択される０～３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択される、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ
１
、Ｒ
２
、Ｒ
３
及びＲ
４
が各々、
（ａ）水素、ハロ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ
１－４
アルキル及びＣ
３－６
シクロアルキル（各々は、ハロから独立して選択される０～３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択される、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ
１
、Ｒ
２
、Ｒ
３
及びＲ
４
が各々、
（ａ）水素、ハロ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）メチル及びシクロプロピル（各々は、ハロから独立して選択される０～３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択される、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ
１
、Ｒ
２
、Ｒ
３
及びＲ
４
が各々、水素、ハロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、及びシクロプロピルから独立して選択される、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｘ
１
がＮであり、Ｘ
２
がＣＲ
２
であり、Ｘ
３
がＣＲ
３
であり、Ｘ
４
がＣＲ
４
である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ
２
、Ｒ
３
及びＲ
４
が各々、
（ａ）水素、ハロ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ
１－４
アルキル、Ｃ
３－６
シクロアルキル、及びＣ
１－４
アルコキシ（各々は、ハロから独立して選択される０～３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択される、請求項７に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ
２
、Ｒ
３
及びＲ
４
が各々、
（ａ）水素、ハロ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ
１－４
アルキル及びＣ
３－６
シクロアルキル（各々は、ハロから独立して選択される０～３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択される、請求項７に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ
２
、Ｒ
３
及びＲ
４
が各々、
（ａ）水素、ハロ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）メチル及びシクロプロピル（各々は、ハロから独立して選択される０～３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択される、請求項７に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、ソマトスタチン受容体４（ＳＳＴＲ４）の調節物質であるピペリジニル－３－（アリールオキシ）プロパンアミド及びプロパノエート誘導体、それらを含有する医薬組成物、ならびにアルツハイマー病を包含する、ＳＳＴＲ４と関連する疾患、障害、及び病態を治療するためのそれらの使用に関する。
続きを表示（約 3,400 文字）【背景技術】
【０００２】
ソマトスタチン受容体４（ＳＳＴＲ４）は、ペプチドソマトスタチンについてのＧタンパク質共役型受容体である。ＳＳＴＲ４は、サイクリックＡＭＰの産生を阻害するＧｉ（阻害性Ｇタンパク質）と共役する。ＳＳＴＲ４は、中枢神経系（ＣＮＳ）において多量に、ならびに後根神経節及び腸においてより少ない程度で発現される。Ｍ．Ａ．Ｍｅｙｅｒ，“ＨｉｇｈｌｙＥｘｐｒｅｓｓｅｄＧｅｎｅｓｗｉｔｈｉｎＨｉｐｐｏｃａｍｐａｌＳｅｃｔｏｒＣＡ１：ＩｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒｔｈｅＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙｏｆＭｅｍｏｒｙ，”ＮｅｕｒｏｌｏｇｙＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ６（２）：５３８８（２０１４）を参照されたい。ＳＳＴＲ４は、異なる種の中で高度に保存される。例えば、ヒト、マウス及びラットのＳＳＴＲ４タンパク質配列は、アミノ酸レベルで８７％を超える同一性を共有する。これらの因子（脳における優勢発現及び異なる種にわたる配列相同性の高い程度）は、ＳＳＴＲ４が生理学における重要な役割を有することを示唆する。
【０００３】
ｂａｃＴＲＡＰ技術を使用する実験により、ＳＳＴＲ４が皮質中の錐体神経において、及び海馬のＣＡ１領域において、最も強い発現を有することが指摘される。このＣＮＳの発現は、ヒト、非ヒト霊長動物及びマウスにおいて保存される。海馬は、学習及び記憶に重要である。Ｌ．Ｒ．ＳｑｕｉｒｅａｎｄＡ．Ｊ．Ｄｅｄｅ，“Ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ
ａｎｄＵｎｃｏｎｓｃｉｏｕｓＭｅｍｏｒｙＳｙｓｔｅｍｓ，”ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＰｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓｉｎＢｉｏｌｏｇｙ７：ａ０２１６６７（２０１５）を参照されたい。実際、海馬のＣＡ１領域は、学習を支配する三シナプス回路中の最後のステーションである。この回路は嗅内皮質（これもＳＳＴＲ４を含有する）中で開始し、歯状回、次いでＣＡ３の中へ伸長し、最終的に海馬のＣＡ１領域に到達する。ＣＡ１は、海馬台を介して海馬から外へ投射する。この回路は、記憶を生成し、新しい知識を学習するために、外部世界からのすべてのタイプの情報をコードする。
【０００４】
アルツハイマー病は、この回路内の（主として嗅内皮質、及び海馬のＣＡ１領域中の）ニューロンの変性によって特徴づけられる。Ａ．Ｓｅｒｒａｎｏ－Ｐｏｚｏｅｔａｌ．，“ＮｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌＡｌｔｅｒａｔｉｏｎｓｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒＤｉｓｅａｓｅ，”ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＰｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓｉｎＭｅｄｉｃｉｎｅ１：ａ００６１８９（２０１１）を参照されたい。加えて、海馬のｓｓｔ４は、海馬に基づく複数の連想から単純な線条体に基づく行動応答へスイッチすることによって、認知戦略の使用を選択的に制御すると思われる。Ｆ．Ｇａｓｔａｍｂｉｄｅｅｔａｌ．，“ＨｉｐｐｏｃａｍｐａｌＳＳＴＲ４ＳｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎＲｅｃｅｐｔｏｒｓＣｏｎｔｒｏｌｔｈｅＳｅｌｅｃｔｉｏｎｏｆＭｅｍｏｒｙＳｔｒａｔｅｇｉｅｓ，”Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）２０２（１－３）：１５３－６３（２００９）を参照されたい。この所見は、線条体に基づく学習を改善する薬理学的アプローチとしてＳＳＴＲ４アゴニストを使用する強い根拠を提供する（同上）。
【０００５】
さらに、最近の研究により、アルツハイマー病患者において、疾患進行の主要な要因として、認知能力不全に加えて海馬の過活性も指摘される。Ｍ．Ａ．Ｂｕｓｃｈｅｅｔａｌ．，“ＤｅｃｒｅａｓｅｄＡｍｙｌｏｉｄ－β ａｎｄＩｎｃｒｅａｓｅｄＮｅｕｒｏｎａｌＨｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙｂｙＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＭｏｄｅｌｓ，”ＮａｔｕｒｅＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ１８（１２）：１７２５－２７（２０１５）を参照されたい。Ｋ．Ｙａｍａｍｏｔｏ
ｅｔａｌ．，“ＣｈｒｏｎｉｃＯｐｔｏｇｅｎｅｔｉｃＡｃｔｉｖａｔｉｏｎＡｕｇｍｅｎｔｓＡβ ＰａｔｈｏｌｏｇｙｉｎａＭｏｕｓｅＭｏｄｅｌｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒＤｉｓｅａｓｅ，”ＣｅｌｌＲｅｐｏｒｔｓ１１（６）：８５９－６５（２０１５）も参照されたい。ＳＳＴＲ４受容体の活性化は、神経活性の制御において役割を持つことが示された。Ｃ．Ｑｉｕｅｔａｌ．，“ＳｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎＲｅｃｅｐｔｏｒＳｕｂｔｙｐｅ４ＣｏｕｐｌｅｓｔｏｔｈｅＭ－ＣｕｒｒｅｎｔｔｏＲｅｇｕｌａｔｅＳｅｉｚｕｒｅｓ，”ＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ２８（１４）：３５６７－７６（２００８）を参照されたい。したがって、受容体についてのアゴニストは、おそらく皮質及び海馬中の神経活性を阻害及び制御するのに良好な薬理学的ツールであるだろう。
【０００６】
ＳＳＴＲ４アゴニストが、アルツハイマー病及び他のＣＮＳ障害（癲癇及び鬱等）の治療に有用であることが予想される。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、ピペリジニル－３－（アリールオキシ）プロパンアミド及びプロパノエート誘導体ならびにその薬学的に許容される塩を提供する。本発明は、ピペリジニル－３－（アリールオキシ）プロパンアミド及びプロパノエート誘導体を含有する医薬組成物も提供し、アルツハイマー病及び他のＣＮＳの障害を包含する、ＳＳＴＲ４と関連する疾患、障害及び病態を治療するためのそれらの使用を提供する。
【０００８】
本発明の一態様は、式１の化合物：
【０００９】
JPEG
2025084759000001.jpg
30
63
【００１０】
またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｘ
１
は、Ｎ及びＣＲ
１
から選択され；
Ｘ
２
は、Ｎ及びＣＲ
２
から選択され；
Ｘ
３
は、Ｎ及びＣＲ
３
から選択され；
Ｘ
４
は、Ｎ及びＣＲ
４
から選択され、但し、Ｘ
１
、Ｘ
２
、Ｘ
３
及びＸ
４
のうちの２つ以下はＮであり；
Ｘ
１３
はＮＲ
１３
であり、Ｘ
１４
はＣＲ
１５
Ｒ
１６
であるか、またはＸ
１３
はＣＨ
２
であり、Ｘ
１４
はＮＲ
１４
であり；
Ｌは、ＮＲ
８
及びＯから選択され；
ｒは、０及び１から選択され；
ｓは、０及び１から選択され；
Ｒ
１
、Ｒ
２
及びＲ
３
は各々、
（ａ）水素、ハロ、ヒドロキシ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ
１－４
アルキル、Ｃ
３－６
シクロアルキル、及びＣ
１－４
アルコキシ（各々は、ハロから独立して選択される０～３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択され；
Ｒ
４
は、
（ａ）水素、ハロ、ヒドロキシ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ
１－４
アルキル、Ｃ
３－６
シクロアルキル、及びＣ
１－４
アルコキシ（各々は、ハロから独立して選択される０～３の随意の置換基により置換される）
から選択され；
Ｒ
５
（【００１１】以降は省略されています）

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