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公開番号2025083453
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-05-30
出願番号2025037115,2022569143
出願日2025-03-10,2020-05-15
発明の名称FGFR4阻害剤の経口製剤によるがんの治療方法
出願人エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社
代理人個人,個人,個人
主分類A61K 31/506 20060101AFI20250523BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】H3B-6527の製剤及び投薬レジメンを考案する必要がある。
【解決手段】本発明は、FGFR4の阻害薬を含む医薬組成物、及びFGFR4阻害薬を使用した癌療法の方法に関する。詳細には、本明細書には、阻害薬のそれを必要としているヒト対象への有効且つ安全な投与を可能にする定義付けられた薬物動態(PK)プロファイルを有するH3B-6527の投薬が記載される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
ｉ）式Ｉによって与えられる化合物又はその薬学的に許容可能な塩、及び
ｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤
を含む経口投薬形態であって、
前記式Ｉの化合物が、構造：
TIFF
2025083453000015.tif
63
149
によって表されるＮ－（２－（（６－（３－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１－メチルウレイド）ピリミジン－４－イル）アミノ）－５－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミドであり；及び
前記経口投薬形態が、ヒト対象に経口投与されるとき、約１０ｎｇ／ｍＬ～約１０００ｎｇ／ｍＬの式Ｉの平均Ｃ
ｍａｘ
を実現するように製剤化される、経口投薬形態。
続きを表示（約 820 文字）【請求項２】
式Ｉの前記平均Ｃ
ｍａｘ
が、約１００ｎｇ／ｍＬ～約４００ｎｇ／ｍＬである、請求項１に記載の経口投薬形態。
【請求項３】
式Ｉの前記平均Ｃ
ｍａｘ
が、約１００ｎｇ／ｍＬ～約３００ｎｇ／ｍＬである、請求項２に記載の経口投薬形態。
【請求項４】
式Ｉの前記平均Ｃ
ｍａｘ
が、
１００ｎｇ／ｍＬの８０％～１２５％から
４００ｎｇ／ｍＬの８０％～１２５％
の範囲にある、請求項１に記載の経口投薬形態。
【請求項５】
約０．５時間～約８時間で前記平均Ｃ
ｍａｘ
の平均ｔ
ｍａｘ
を実現するように製剤化される、請求項１～４のいずれか一項に記載の経口投薬形態。
【請求項６】
前記ヒト対象への前記投薬形態の投与後約２時間～約６時間で前記平均Ｃ
ｍａｘ
の平均ｔ
ｍａｘ
を実現するように製剤化される、請求項５に記載の経口投薬形態。
【請求項７】
前記ヒト対象への前記投薬形態の投与後約２時間～約４時間で前記平均Ｃ
ｍａｘ
の平均ｔ
ｍａｘ
を実現するように製剤化される、請求項６に記載の経口投薬形態。
【請求項８】
前記ヒト対象への前記投薬形態の投与後約２時間～約３時間で前記平均Ｃ
ｍａｘ
の平均ｔ
ｍａｘ
を実現するように製剤化される、請求項７に記載の経口投薬形態。
【請求項９】
約３００ｍｇ～約２０００ｍｇの式Ｉの総当量を含む、請求項６に記載の前記経口投薬形態。
【請求項１０】
約５００～約１４００ｍｇの式Ｉの総当量を含む、請求項６に記載の経口投薬形態。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
適用されない。
続きを表示（約 4,000 文字）【背景技術】
【０００２】
線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）シグナル伝達の変化は、肝細胞癌（ＨＣＣ）及び肝内胆管癌（ＩＣＣ）患者の転帰と相関することが示されている。ＣｈｅｎｇＡＬ．ＥｕｒＪＣａｎｃｅｒ．２０１２；４８（１０）：１４５２－１４６５；及びＹｏｏＣ．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．２０１７；８（２４）：３８５９２－３８６０１。線維芽細胞成長因子１９（ＦＧＦ１９）は、腸から分泌されるタンパク質ホルモンであり、肝臓でＦＧＦＲ４を通じて胆汁酸合成を調節する働きをする。ＦＧＦＲ４は、ＦＧＦ１９の主要な受容体であり、肝臓で高発現する。ヒトにおけるゲノム研究及びマウスにおける機能研究によれば、ＦＧＦ１９はＨＣＣ及びＩＣＣにおける癌遺伝子として関係があるとされている。ＳａｗｅｙＥＴ．ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌ．２０１１；１９（３）：３４７－３５８；及びＳｉａＤ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２０１３；１４４（４）：８２９－８４０。ゲノム研究では、一部のＨＣＣ（約３０％）においてＦＧＦ１９が過剰発現することが示されており、この過剰発現がＦＧＦＲ４及びその下流シグナル伝達経路を過剰に活性化させるために、ＨＣＣ／ＩＣＣにおける腫瘍成長の亢進につながることが仮定される。ＦＧＦＲ４の標的化は、ＦＧＦ１９シグナル伝達の変化を伴うＨＣＣ／ＩＣＣにおいて治療利益があり得る。ＦＧＦＲ４の標的化は、ＦＧＦ１９シグナル伝達の変化を伴う肉腫、特に横紋筋肉腫において治療利益があり得る。
【０００３】
最近になって、式Ｉの化合物が、ＦＧＦＲ４の強力で選択的な阻害薬であることが発見され、同定された：
TIFF
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69
149
【０００４】
この化合物については、米国特許第９，４３４，６９７号明細書に記載されている。その様々な結晶形態については、米国特許出願公開第２０１８／００９３９７２号明細書に記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
式Ｉは、インビトロ及びインビボモデルで有効であることが示されているが、治療を必要としているヒト癌患者に対して式Ｉが投与されるべき方法は、いまだ確定されていない。従って、式Ｉの薬物動態（以下、ＰＫ）プロファイルを決定することができるように、阻害薬をそれを必要としているヒト対象に有効且つ安全に投与することが可能となるであろうＨ３Ｂ－６５２７の製剤及び投薬レジメンを考案する必要がある。式ＩのＰＫプロファイルが推定されれば、式Ｉの治療的用量又は量を決定することができ、癌治療方法に用いることができる。ＨＣＣ及び肉腫患者の有効性及び安全性と相関するＰＫプロファイルが同定されると、それらの癌に対するヒト治療方法においてそれが一般に利用可能となる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
実施形態は、式Ｉによって与えられる化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む経口投薬形態であって、前記式Ｉの化合物が、構造
TIFF
2025083453000002.tif
63
149
によって表されるＮ－（２－（（６－（３－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１－メチルウレイド）ピリミジン－４－イル）アミノ）－５－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミドであり；
及び前記経口投薬形態が、ヒト対象に経口投与されるとき、約１０ｎｇ／ｍＬ～約１０００ｎｇ／ｍＬの式Ｉの平均Ｃ
ｍａｘ
を実現するように製剤化される、経口投薬形態を提供し得る。更なる実施形態において、式Ｉの平均Ｃ
ｍａｘ
は、約１００ｎｇ／ｍＬ～約４００ｎｇ／ｍＬである。更なる実施形態において、式Ｉの前記平均Ｃ
ｍａｘ
は、約１００ｎｇ／ｍＬ～約３００ｎｇ／ｍＬである。更なる実施形態において、式Ｉの前記平均Ｃ
ｍａｘ
は、１００ｎｇ／ｍＬの８０％～１２５％から４００ｎｇ／ｍＬの８０％～１２５％の範囲にある。更なる実施形態において、投薬形態は、約０．５時間～約８時間で前記平均Ｃ
ｍａｘ
の平均ｔ
ｍａｘ
を実現するように製剤化される。更なる実施形態において、投薬形態は、前記ヒト対象への前記投薬形態の投与後約２時間～約６時間で前記平均Ｃ
ｍａｘ
の平均ｔ
ｍａｘ
を実現するように製剤化される。更なる実施形態において、投薬形態は、前記ヒト対象への前記投薬形態の投与後約２時間～約４時間で前記平均Ｃ
ｍａｘ
の平均ｔ
ｍａｘ
を実現するように製剤化される。更なる実施形態において、投薬形態は、前記ヒト対象への前記投薬形態の投与後約２時間～約３時間で前記平均Ｃ
ｍａｘ
の平均ｔ
ｍａｘ
を実現するように製剤化される。更なる実施形態において、投薬形態は、約３００ｍｇ～約２０００ｍｇの式Ｉの総当量を含む。更なる実施形態において、投薬形態は、約５００～約１４００ｍｇの式Ｉの総当量を含む。
【０００７】
更なる実施形態は、式Ｉによって与えられる化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む経口投薬形態であって、前記式Ｉが、構造：
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2025083453000003.tif
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149
によって表されるＮ－（２－（（６－（３－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１－メチルウレイド）ピリミジン－４－イル）アミノ）－５－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミドであり；
及び前記経口投薬形態が、ヒト対象に経口投与されるとき、約５０ｈ・ｎｇ／ｍＬ～約５７００ｈ・ｎｇ／ｍＬの式Ｉの平均ＡＵＣ
０－２４
を実現するように製剤化される、経口投薬形態を提供する。更なる実施形態において、前記平均ＡＵＣ
０－２４
は、約１００ｈ・ｎｇ／ｍＬ～約１２００ｈ・ｎｇ／ｍＬである。更なる実施形態において、前記平均ＡＵＣ
０－２４
は、１００ｈ・ｎｇ／ｍＬの８０％～１２５％から１２００ｈ・ｎｇ／ｍＬの８０％～１２５％の範囲にある。更なる実施形態において、前記投薬形態は、約３００ｍｇ～約２０００ｍｇの式Ｉの総当量を含む。更なる実施形態において、前記投薬形態は、約６００ｍｇ～約１０００ｍｇの式Ｉの総当量を含む。
【０００８】
更なる実施形態は、式Ｉによって与えられる化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、ヒト対象への投与用の経口投薬形態であって、前記式Ｉの化合物が、構造：
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2025083453000004.tif
64
149
によって表されるＮ－（２－（（６－（３－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１－メチルウレイド）ピリミジン－４－イル）アミノ）－５－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミドであり；及び前記経口投薬形態が、ヒト対象に経口投与されるとき、約１時間～約６時間の前記投薬の式Ｉの平均ｔ
１／２
を実現するように製剤化される、経口投薬形態を提供する。更なる実施形態において、前記平均ｔ
１／２
は、約１時間～約５時間である。更なる実施形態において、前記平均ｔ
１／２
は、約２時間～約３時間である。更なる実施形態において、投薬形態は、約３００ｍｇ～約２０００ｍｇの式Ｉの総当量を含む。なおも更なる実施形態において、投薬形態は、約５００ｍｇ～約１０００ｍｇの式Ｉの総当量を含む。
【０００９】
更なる実施形態は、式Ｉによって与えられる化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む経口投薬形態であって、前記式Ｉの化合物が、構造：
TIFF
2025083453000005.tif
64
149
によって表されるＮ－（２－（（６－（３－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１－メチルウレイド）ピリミジン－４－イル）アミノ）－５－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミドであり；及び前記経口投薬形態が、ヒト対象に経口投与されるとき、約４００ｈ・ｎｇ／ｍＬ～約１２００ｈ・ｎｇ／ｍＬの式Ｉの平均ＡＵＣ
０－１２
を実現するように製剤化される、経口投薬形態を提供する。一部の実施形態において、前記平均ＡＵＣ
０－１２
において、約４００ｈ・ｎｇ／ｍＬ～約７００ｈ・ｎｇ／ｍＬである。一部の実施形態において、平均ＡＵＣ
０－１２
は、４００ｈ・ｎｇ／ｍＬの８０％～１２５％から１２００ｈ・ｎｇ／ｍＬの８０％～１２５％の範囲にある。一部の実施形態において、上記に報告されるとおり、投薬形態は約５００ｍｇ～約７００ｍｇの式Ｉの総当量を含む。
【００１０】
別の実施形態は、本明細書に記載される薬物動態値を実現する手段を有する本明細書に記載されるとおりの投薬形態を含む。
（【００１１】以降は省略されています）

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