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公開番号2025083398
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-05-30
出願番号2025035562,2023129305
出願日2025-03-06,2019-04-17
発明の名称ボロン酸誘導体およびその治療的使用
出願人キューペックスバイオファーマ, インコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07F 5/02 20060101AFI20250523BHJP(有機化学)
要約【課題】疾患を処置する方法を提供すること
【解決手段】抗菌性化合物、組成物、医薬組成物、それらの使用および調製が、本明細書において開示される。一部の実施形態は、ボロン酸誘導体、および治療剤としてのその使用に関する。本明細書において開示されている他の実施形態は、治療有効量の本明細書において開示されている化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を含む。本明細書において開示されている他の実施形態は、細菌感染を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書において開示されている化合物を投与するステップを含む、方法を含む。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
明細書に記載の発明
。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、その全体が参照により組み込まれている、「ＢＯＲＯＮＩＣＡＣＩＤＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳＡＮＤＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＵＳＥＳＴＨＥＲＥＯＦ」と題する２０１８年４月２０日出願の米国仮特許出願第６２／６６０７２９号の利益を主張する。
続きを表示（約 3,200 文字）【０００２】
背景
発明の分野
本発明は、化学および医薬の分野に関する。より詳細には、本発明は、ボロン酸抗菌性化合物、組成物、それらの調製、および治療剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
関連技術の説明
抗生物質は、過去半世紀の間、感染症の処置に有効な手段である。抗生物質による治療法の開発から１９８０年代後半に至るまで、先進国では、細菌感染症に対する管理は、ほとんど完全であった。しかし、抗生物質の使用の圧力に反応して、多数の耐性機構が広がり、抗細菌治療法の臨床的有用性が脅かされている。抗生物質耐性株の増加は、特に、大きな病院および介護センターにおいて一般的となってきた。耐性株の増加の結果には、罹患率および致死率の一層の高まり、患者の入院の長期化、および処置費用の増大が挙げられる。
【０００４】
様々な細菌が、β－ラクタム不活性酵素、すなわち様々なβ－ラクタム系抗生物質の有効性を無効にするβ－ラクタマーゼを進化させている。β－ラクタマーゼは、そのアミノ酸配列に基づいて４種のクラス、すなわち、ＡｍｂｌｅｒのクラスＡ、Ｂ、ＣおよびＤに分類することができる。クラスＡ、ＣおよびＤの酵素は、活性部位がセリンのβ－ラクタマーゼの酵素を含み、それより低い頻度で遭遇するクラスＢの酵素は、Ｚｎ依存性である。これらの酵素は、β－ラクタム系抗生物質の化学分解を触媒し、これらの抗生物質を不活性にする。一部のβ－ラクタマーゼは、様々な菌株および種内、ならびにそれらの間で移動することができる。細菌耐性の急速な広がりおよび多剤耐性株の発生により、利用可能なβ－ラクタムの処置選択肢が著しく制限される。
【０００５】
ＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｕｍａｎｎｉｉなどのクラスＤであるβ－ラクタマーゼ発現細菌株の増加は、出現している多剤耐性の脅威になっている。Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ株は、クラスＡ、ＣおよびＤのβ－ラクタマーゼを発現する。ＯＸＡファミリーなどのクラスＤのβ－ラクタマーゼは、カルバペネムタイプのβ－ラクタム系抗生物質、例えば、ＭｅｒｃｋのＰｒｉｍａｘｉｎ（登録商標）の活性カルバペネム成分であるイミペネムの破壊に特に有効である（Montefour, K.; et al. Crit. Care Nurse 2008,
28, 15; Perez, F. et al. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2008, 6, 269; Bou, G.; Martinez-Beltran, J. Antimicrob. Agents Chemother. 2000, 40, 428. 2006, 50, 2280; Bou, G. et al, J. Antimicrob. Agents Chemother. 2000, 44, 1556）。このため、そのような分類にある薬物を効果的に使用して、細菌感染症を処置および予防することに差し迫った脅威にさらされている。実際に、カタログに掲載されているセリンをベースとするβ－ラクタマーゼの数は、１９７０年代の１０未満から３００を超える変異体へと爆発的に増加している。これらの問題により、５「世代」のセファロスポリン系の開発が促進されてきた。広域スペクトルのセファロスポリンは、臨床診療への最初の投入時は、高頻度にみられる、クラスＡのβ－ラクタマーゼ、
ＴＥＭ－１およびＳＨＶ－１による加水分解に抵抗した。しかし、ＴＥＭ－１およびＳＨＶ－１中の単一アミノ酸置換の発生による耐性株の発生により、広域スペクトルのβ－ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）表現型の出現がもたらされた。
【０００６】
イミペネム、ビアペネム、ドリペネム、メロペネムおよびエルタペネム、ならびに他のβ－ラクタム系抗生物質を含めたカルバペネムクラスの抗菌剤を加水分解する新規なβ－ラクタマーゼが最近、出現した。これらのカルバペネマーゼは、分子クラスＡ、ＢおよびＤに属する。ＫＰＣタイプのクラスＡのカルバペネマーゼは、主にＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ
ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅにおいて報告されていたが、現在では、他のＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、ＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａおよびＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｕｍａｎｎｉｉにおいても報告されている。ＫＰＣカルバペネマーゼは、ノースカロライナにおいて、１９９６年に最初に記載されたが、それ以来、米国において広範囲に広まった。ＫＰＣカルバペネマーゼは、大病院内で蔓延したといういくつかの報告、および患者の罹患率が報告された、ニューヨーク市の地域において特に問題となっている。これらの酵素はまた、フランス、ギリシャ、スウェーデン、英国において最近報告され、ドイツにおける大流行が、最近、報告されている。カルバペネムによる耐性株の処置は、不良な転帰と関連し得る。
【０００７】
亜鉛依存性のクラスＢであるメタロ－β－ラクタマーゼは、ＶＩＭ、ＩＭＰおよびＮＤＭタイプによって、主に表される。ＩＭＰおよびＶＩＭを産生するＫ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａは、１９９０年代に日本で、および２００１年に南欧州でそれぞれ、最初に認められた。ＩＭＰ陽性株は、日本では、依然として多く、中国およびオーストラリアでは、病院での大流行も引き起こした。しかし、世界の他の国での、ＩＭＰを産生するＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅの流行は、いくらか限られていたように思われる。ＶＩＭを産生する腸内細菌は、地中海の国々で高頻度で単離され得、ギリシャでは大流行に至っている。北欧および米国では、ＶＩＭを産生する株の単離は、依然として少ない。全く対照的に、ＮＤＭを産生するＫ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａ単離株の特徴は、そのエピセンターであるインド亜大陸から西欧、北米、オーストラリアおよび極東にまで、それが急速に流行したことである。さらに、ＮＤＭ遺伝子は、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａ以外の様々な種に急速に広まった。
【０００８】
プラスミドを発現するクラスＤのカルバペネマーゼは、ＯＸＡ－４８のタイプに属する。ＯＸＡ－４８を産生するＫ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａは、２００１年にトルコにおいて最初に検出された。中東および北アフリカは、依然として主な感染の中心にある。しかし、インド、セネガルおよびアルゼンチンにおけるＯＸＡ－４８タイプを産生する生物が最近、単離されたことにより、地球規模での広がりがある可能性が示唆されている。Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａ以外の細菌においてＯＸＡ－４８が単離されたことは、ＯＸＡ－４８の蔓延の可能性を強調するものである。
【０００９】
カルバペネムによる、これらのカルバペネマーゼのいずれかを産生する株の処置は、不良な転帰と関連し得る。
【００１０】
カルバペネムへのβ－ラクタマーゼ媒介性耐性の別の機構は、β－ラクタマーゼの過剰産生を伴う透過性または流出機構を含む。一例は、ａｍｐＣ β－ラクタマーゼの過剰産生を伴うポーリンの喪失であり、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａにおいて、イミペネムに耐性をもたらす。ａｍｐＣ β－ラクタマーゼの過剰産生を伴う流出ポンプ過剰発現はメロペネムなどのカルバペネムに対する耐性をやはりもたらすおそれがある。
したがって、改善されたβ－ラクタマーゼ阻害剤が必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
（【００１１】以降は省略されています）

関連特許