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公開番号2025078673
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-05-20
出願番号2025030446,2022557169
出願日2025-02-27,2021-03-19
発明の名称インダゾール系化合物及び関連使用方法
出願人アルヴィナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド
代理人個人,個人
主分類C07D 401/14 20060101AFI20250513BHJP(有機化学)
要約【課題】LRRK2に関連する疾患及び障害、例えば、特発性PD、LRRK2変異関連PD(例えば、1つ以上のLRRK2活性化変異に関連するPD)、原発性タウオパチー(例えば、核上性麻痺(PSP)または皮質基底核変性症(CBD))、レビー小体型認知症、クローン病、ハンセン病(例えば、1型炎症性反応を伴うハンセン病)、及び/または神経炎症への有効な治療に対する継続的な必要性が当該技術分野において存在する。
【解決手段】ロイシンリッチリピートキナーゼ2(LRRK2)のモジュレーターとして有用である二機能性化合物が本明細書に記載される。特に、本開示のヘテロ二機能性化合物は、一端にセレブロンE3ユビキチンリガーゼに結合する部分を含有し、他端にLRRK2に結合する部分を含有することから、標的タンパク質がユビキチンリガーゼに近接して配置され、標的タンパク質の分解(及び阻害)がもたらされる。本開示のヘテロ二機能性化合物は、標的タンパク質の分解/阻害に関連する幅広い薬理学的活性を呈する。標的タンパク質の異常な調節に起因する疾患または障害が本開示の化合物及び組成物によって治療または予防される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
本明細書に記載された発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本開示は、２０２０年３月２１日に出願されたインダゾール系化合物及び関連使用方法というタイトルの米国特許仮出願第６２／９９２，９５２号の利益及び優先権を主張するものであり、全ての目的のために、その全体が参照により本明細書に援用される。
続きを表示（約 9,600 文字）【０００２】
参照による援用
引用される全ての参考文献は、米国特許出願公開第２０１５／０２９１５６２号として公開された２０１５年４月１４日出願の米国特許出願第１４／６８６，６４０号；及び米国特許出願公開第２０１６／００５８８７２号として公開された２０１５年７月６日出願の米国特許出願第１４／７９２，４１４号；及び米国特許出願公開第２０１８／０２２８９０７号として公開された２０１８年４月１３日出願の米国特許出願第１５／９５３，１０８号；及び２０１５年９月２日に出願された米国特許出願公開第２０１６／０００９６８９Ａ１号；及び２０１６年２月１８日に出願された米国特許出願公開第２０１６／０２００７２２Ａ１号を含め、その全体が参照により本明細書に援用される。
本発明は、標的タンパク質結合部分及びＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分を含むヘテロ二機能性化合物、ならびに関連使用方法を提供する。二機能性化合物は、ロイシンリッチリピートキナーゼ２（ＬＲＲＫ２）の標的化されたユビキチン化のモジュレーターとして有用であり、ＬＲＲＫ２は、次いで、分解及び／または阻害される。
【背景技術】
【０００３】
ほとんどの低分子薬物は、酵素または受容体に、ぴったりとした明確に画定されたポケットで結合する。一方、タンパク質間相互作用は、接触表面が広く、浅い溝または平坦な界面が関与することから、小分子を使用して標的化することが難しいことで知られている。Ｅ３ユビキチンリガーゼ（ヒトでは数百種が知られている）は、ユビキチン化に対する基質特異性を与えることから、特定のタンパク質基質に対する特異性があるため、一般的なプロテアソーム阻害剤よりも魅力的な治療標的である。Ｅ３リガーゼのリガンドの開発は、一部には、タンパク質間相互作用を阻止しなければならないという事実により、困難であることが分かっている。しかしながら、近年の開発により、これらのリガーゼに結合する特異的なリガンドが提供されるようになった。例えば、最初の低分子Ｅ３リガーゼ阻害剤であるヌトリンの発見以来、Ｅ３リガーゼを標的とする更なる化合物が報告されている。
【０００４】
セレブロンは、ヒトではＣＲＢＮ遺伝子によってコードされているタンパク質である。ＣＲＢＮのオルソログは、植物からヒトまで高度に保存されており、その生理学的な重要性が強く示唆される。セレブロンは、損傷ＤＮＡ結合タンパク質１（ＤＤＢ１）、カリン４Ａ（ＣＵＬ４Ａ）、及びカリン調節因子１（ＲＯＣ１）とともにＥ３ユビキチンリガーゼ複合体を形成する。この複合体は、多数の他のタンパク質をユビキチン化する。まだ完全に解明されていない機構を介したセレブロンによる標的タンパク質のユビキチン化は、線維芽細胞増殖因子８（ＦＧＦ８）及び線維芽細胞増殖因子１０（ＦＧＦ１０）のレベル上昇をもたらす。次いで、ＦＧＦ８は、四肢及び耳胞形成などの多数の発生過程を調節する。最終結果として、このユビキチンリガーゼ複合体は、胚における四肢の成長に重要である。セレブロンが存在しない場合、ＤＤＢ１は、ＤＮＡ損傷結合タンパク質として機能するＤＤＢ２と複合体を形成する。
【０００５】
米国特許出願公開第２０１５／０２９１５６２号及び同第２０１４／０３５６３２２号（参照により本明細書に援用される）に記載されるものなどの二機能性化合物は、ユビキチン化と、それに続くプロテアソーム分解経路での分解のために、内因性タンパク質をＥ３ユビキチンリガーゼに動員するように機能する。特に、上に引用される公開物には、二機能性またはタンパク質分解誘導キメラ（ＰＲＯＴＡＣ（登録商標））タンパク質分解化合物が記載され、様々なポリペプチド及びタンパク質の標的ユビキチン化のモジュレーターとしての有用性が見出されており、次いで、二機能性化合物によって分解及び／または阻害される。
【０００６】
ロイシンリッチリピートキナーゼ２（ＬＲＲＫ２）は、ロイシンリッチリピートキナーゼファミリーのメンバーであり、Ｎ末端のアルマジロドメイン、アンクリンリピート領域、ロイシンリッチリピート（ＬＲＲ）ドメイン、タンデムＲｏｃｏ型ＧＴＰａｓｅドメイン、ＤＦＧ様モチーフ含有キナーゼドメイン、及びＣ末端のＷＤ４０ドメインを有する大きなマルチドメインタンパク質である。ＬＲＲＫ２タンパク質は、２５２７アミノ酸及び分子量２８０ｋＤａである。ＬＲＲＫ２の触媒活性は、キナーゼドメイン及びＧＴＰａｓｅドメインに関連し、ＬＲＲＫ２は、その活性型ではヘテロ二量体である（ＧｒｅｇｇｉｏＥ，ｅｔａｌ．：ＴｈｅＰａｒｋｉｎｓｏｎｄｉｓｅａｓｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｌｅｕｃｉｎｅ－ｒｉｃｈｒｅｐｅａｔｋｉｎａｓｅ２（ＬＲＲＫ２）ｉｓａｄｉｍｅｒｔｈａｔｕｎｄｅｒｇｏｅｓｉｎｔｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒａｕｔｏｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ．ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ２００８，２８３：１６９０６－１６９１４）。ＧＴＰ結合は、キナーゼ活性に必須であり、ＧＴＰ結合を阻害する変異により、ＬＲＲＫ２キナーゼの活性が損なわれることが示されている（ＩｔｏＧ，ｅｔａｌ．：ＧＴＰｂｉｎｄｉｎｇｉｓｅｓｓｅｎｔｉａｌｔｏｔｈｅｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅａｃｔｉｖｉｔｙｏｆＬＲＲＫ２，ａｃａｕｓａｔｉｖｅｇｅｎｅｐｒｏｄｕｃｔｆｏｒｆａｍｉｌｉａｌＰａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ２００７，４６：１３８０－１３８８）。唯一確認されている生理学的基質（ＬＲＲＫ２自体以外）は、Ｒａｂ８ａ及びＲａｂ１０を含む低分子量のＧタンパク質のサブセットであり、これらは、小胞輸送及びエンドソーム機能の調節、ならびに細胞骨格ネットワーク上での輸送に関与している（ＳｔｅｇｅｒＭ，ｅｔａｌ．：ＰｈｏｓｐｈｏｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓｒｅｖｅａｌｓｔｈａｔＰａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅｋｉｎａｓｅＬＲＲＫ２ｒｅｇｕｌａｔｅｓａｓｕｂｓｅｔｏｆＲａｂＧＴＰａｓｅｓ．Ｅｌｉｆｅ２０１６，５．ｅ１２８１３）。ＬＲＲＫ２の発現レベルは、免疫細胞（好中球、単球及びＢ細胞）、肺及び腎臓で最も高く、脳では発現量が低く、黒質のドーパミン作動性ニューロンで発現している（ＷｅｓｔＡＢ，ｅｔａｌ．：ＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌＬＲＲＫ２ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｔｈｅｃｏｒｔｅｘ，ｓｔｒｉａｔｕｍ，ａｎｄｓｕｂｓｔａｎｔｉａｎｉｇｒａｉｎｔｒａｎｓｇｅｎｉｃａｎｄｎｏｎｔｒａｎｓｇｅｎｉｃｒｏｄｅｎｔｓ．ＪＣｏｍｐＮｅｕｒｏｌ２０１４，５２２：２４６５－２４８０）。
【０００７】
ＬＲＲＫ２には、いくつかの優性な機能獲得型の病原性及び特徴的な変異があり、ＧＴＰ加水分解に影響するＲｏｃｏドメイン（Ｎ１４３７Ｈ、Ｒ１４４１Ｇ／Ｃ／Ｈ、Ｙ１６９９Ｃ）、またはキナーゼドメイン（Ｇ２０１９Ｓ及びＩ２０２０Ｔ）のいずれかに位置する。Ｇ２０１９Ｓは、安静時振戦、筋強剛、運動減少（運動緩慢）、及び姿勢保持障害を特徴とする進行性神経変性障害である、パーキンソン病（ＰＤ）に関連する最も一般的なＬＲＲＫ２変異である。ＰＤの組織学的な特徴には、黒質緻密部におけるドーパミン作動性ニューロンの神経変性、ならびにレビー小体と呼ばれる細胞内封入体及びアルファ－シヌクレインタンパク質の凝集体からなる神経突起が含まれる。Ｇ２０１９Ｓは、全ＰＤ患者の１～２％に関連し、ｉｎｖｉｔｒｏで２倍のキナーゼ活性の増加を引き起こし（ＷｅｓｔＡＢ，ｅｔａｌ．：Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｌｅｕｃｉｎｅ－ｒｉｃｈｒｅｐｅａｔｋｉｎａｓｅ２ａｕｇｍｅｎｔｋｉｎａｓｅａｃｔｉｖｉｔｙ．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ２００５，１０２：１６８４２－１６８４７）、Ｓｅｒ１２９２での自己リン酸化が４倍増加する（ＳｈｅｎｇＺ，ｅｔａｌ．：Ｓｅｒ１２９２ａｕｔｏｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｉｓａｎｉｎｄｉｃａｔｏｒｏｆＬＲＲＫ２ｋｉｎａｓｅａｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏｔｈｅｃｅｌｌｕｌａｒｅｆｆｅｃｔｓｏｆＰＤｍｕｔａｔｉｏｎｓ．ＳｃｉＴｒａｎｓｌＭｅｄ２０１２，４：１６４ｒａ１６１）。Ｇ２０１９Ｓ及びＩ２０２０Ｔの変異は、全てのキナーゼに共通するＤＦＧモチーフ（ＬＲＲＫ２の場合ＤＹＧＩ）内にあり、触媒活性を制御する。これらの変異は、不活性型コンフォメーションを崩すことで、触媒活性を高めると考えられる（ＳｃｈｍｉｄｔＳＨ，ｅｔａｌ．：ＴｈｅｄｙｎａｍｉｃｓｗｉｔｃｈｍｅｃｈａｎｉｓｍｔｈａｔｌｅａｄｓｔｏａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＬＲＲＫ２ｉｓｅｍｂｅｄｄｅｄｉｎｔｈｅＤＦＧｐｓｉｍｏｔｉｆｉｎｔｈｅｋｉｎａｓｅｄｏｍａｉｎ．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ２０１９，１１６：１４９７９－１４９８８）。上記のパーキンソン病関連変異のいくつか（Ｒ１４４１Ｃ／Ｇ、Ｙ１６９９Ｃ及びＩ２０２０Ｔ）は、ＬＲＲＫ２のＳｅｒ９１０及びＳｅｒ９３５でのリン酸化を抑制し、その結果、ＬＲＲＫ２の不活性型を表すと考えられるＬＲＲＫ２と１４－３－３タンパク質との会合が減少する（ＮｉｃｈｏｌｓＪ，ｅｔａｌ．：１４－３－３ｂｉｎｄｉｎｇｔｏＬＲＲＫ２ｉｓｄｉｓｒｕｐｔｅｄｂｙｍｕｌｔｉｐｌｅＰａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｕｔａｔｉｏｎｓａｎｄｒｅｇｕｌａｔｅｓｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃｌｏｃａｌｉｓａｔｉｏｎ．ＢｉｏｃｈｅｍＪ２０１０，４３０：３９３－４０４）。
【０００８】
更に、ＬＲＲＫ２は、ＬＲＲＫ２遺伝子に関連するＰＡＲＫ８と呼ばれる１２番染色体の領域内の変異により、常染色体優性遺伝性ＰＤに関連している（ＦｕｎａｙａｍａＭ，ｅｔａｌ．：ＡｎｅｗｌｏｃｕｓｆｏｒＰａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅ（ＰＡＲＫ８）ｍａｐｓｔｏｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ１２ｐ１１．２－ｑ１３．１．ＡｎｎＮｅｕｒｏｌ２００２，５１：２９６－３０１；ＺｉｍｐｒｉｃｈＡ，ｅｔａｌ．：ＭｕｔａｔｉｏｎｓｉｎＬＲＲＫ２ｃａｕｓｅａｕｔｏｓｏｍａｌ－ｄｏｍｉｎａｎｔｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍｗｉｔｈｐｌｅｏｍｏｒｐｈｉｃｐａｔｈｏｌｏｇｙ．Ｎｅｕｒｏｎ２００４，４４：６０１－６０７；Ｐａｉｓａｎ－ＲｕｉｚＣ，ｅｔａｌ．：ＣｌｏｎｉｎｇｏｆｔｈｅｇｅｎｅｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｍｕｔａｔｉｏｎｓｔｈａｔｃａｕｓｅＰＡＲＫ８－ｌｉｎｋｅｄＰａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅ．Ｎｅｕｒｏｎ２００４，４４：５９５－６００）。ＬＲＲＫ２は、１９７８年に初めて常染色体優性遺伝性パーキンソン病との関連性が指摘され、日本のある家族で追跡された（ＮｕｋａｄａＨ，ｅｔａｌ．：［Ａｂｉｇｆａｍｉｌｙｏｆｐａｒａｌｙｓｉｓａｇｉｔａｎｓ（ａｕｔｈｏｒ’ｓｔｒａｎｓｌ）］．ＲｉｎｓｈｏＳｈｉｎｋｅｉｇａｋｕ１９７８，１８：６２７－６３４）。最も一般的な病原性ＬＲＲＫ２変異（Ｇ２０１９Ｓ）は、家族性ＰＤ症例の４～８％及び孤発性ＰＤ症例の１～３％で生じている。加えて、Ｇ２０１９Ｓ変異は、選択した家系のＰＤ患者で共通しており、北アフリカ系ベルベル人で３０～４０％及びユダヤ系患者で１４％がこの変異を保有している。
【０００９】
ＬＲＲＫ２キナーゼ阻害剤は、Ｇ２０１９ＳなどのＬＲＲＫ２活性が増加する変異誘発性ＰＤ、及びＬＲＲＫ２の活性が増加する特発性ＰＤを治療する可能性が提案されている（ＣｈｅｎＪ，ｅｔａｌ．：Ｌｅｕｃｉｎｅ－ｒｉｃｈｒｅｐｅａｔｋｉｎａｓｅ２ｉｎＰａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅ：ｕｐｄａｔｅｄｆｒｏｍｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｔｏｐｏｔｅｎｔｉａｌｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔ．ＥｕｒＮｅｕｒｏｌ２０１８，７９：２５６－２６５；ＡｌｅｓｓｉＤＲ，ｅｔａｌ．：ＬＲＲＫ２ｋｉｎａｓｅｉｎＰａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ２０１８，３６０：３６－３７；ＤｉＭａｉｏＲ，ｅｔａｌ．：ＬＲＲＫ２ａｃｔｉｖａｔｉｏｎｉｎｉｄｉｏｐａｔｈｉｃＰａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅ．ＳｃｉＴｒａｎｓｌＭｅｄ２０１８，１０）。いくつかの治療薬は、臨床に進んでおり、例えば、下流標的のリン酸化に直接影響するＬＲＲＫ２キナーゼ阻害剤や、ＣＮＳに直接注入し、ＬＲＲＫ２タンパク質の翻訳を遮断することによってＬＲＲＫ２タンパク質レベルを減少させるオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）がある。
【００１０】
レビー小体は、ＰＤの主要な組織学的特徴である。レビー小体は、主にアルファ－シヌクレイン凝集体で構成されており、この凝集を増加させるアルファ－シヌクレインの変異もまたＰＤの発生リスクを増加させる（ＭｅａｄｅＲＭ，ｅｔａｌ．：Ａｌｐｈａ－ｓｙｎｕｃｌｅｉｎｓｔｒｕｃｔｕｒｅａｎｄＰａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅｌｅｓｓｏｎｓａｎｄｅｍｅｒｇｉｎｇｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ．ＭｏｌＮｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ２０１９，１４．２９－２９）。ＡＳＯによるＬＲＲＫ２の枯渇（ＺｈａｏＨＴ，ｅｔａｌ．：ＬＲＲＫ２ａｎｔｉｓｅｎｓｅｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓａｍｅｌｉｏｒａｔｅａ－ｓｙｎｕｃｌｅｉｎｉｎｃｌｕｓｉｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｉｎａＰａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｔｈｅｒａｐｙ．Ｎｕｃｌｅｉｃａｃｉｄｓ２０１７，８：５０８－５１９）及びゲノムレベルでのＬＲＲＫ２の欠失は、ＰＤのマウスモデルにおいて、アルファ－シヌクレインを介した病態を減少させることが示されている（ＬｉｎＸ，ｅｔａｌ．：Ｌｅｕｃｉｎｅ－ｒｉｃｈｒｅｐｅａｔｋｉｎａｓｅ２ｒｅｇｕｌａｔｅｓｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙｉｎｄｕｃｅｄｂｙＰａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ－ｄｉｓｅａｓｅ－ｒｅｌａｔｅｄｍｕｔａｎｔａｌｐｈａ－ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ．Ｎｅｕｒｏｎ２００９，６４：８０７－８２７）。Ｇ２０１９ＳなどのＬＲＲＫ２活性を増加させる変異は、ニューロン及びＰＤのマウスモデルにおいて、アルファ－シヌクレインの凝集を増加させる。この増加は、ＬＲＲＫ２キナーゼ阻害剤により逆転した（Ｖｏｌｐｉｃｅｌｌｉ－ＤａｌｅｙＬＡ，ｅｔａｌ．Ｇ２０１９Ｓ－ＬＲＲＫ２ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎＡｕｇｍｅｎｔｓ α－ＳｙｎｕｃｌｅｉｎＳｅｑｕｅｓｔｒａｔｉｏｎｉｎｔｏＩｎｃｌｕｓｉｏｎｓｉｎＮｅｕｒｏｎｓ．ＪＮｅｕｒｏｓｃｉ．２０１６Ｊｕｌ１３；３６（２８）：７４１５－２７．ｄｏｉ：１０．１５２３／ＪＮＥＵＲＯＳＣＩ．３６４２－１５．２０１６）。ＬＲＲＫ２のＧ２０１９Ｓ変異体形態は、ＣＮＳにおいてキナーゼ阻害剤による阻害に耐性があり、その疾患修飾作用を低下させる可能性があることを示唆する証拠がいくつかある（ＫｅｌｌｙＫ，ｅｔａｌ．ＴｈｅＧ２０１９ＳｍｕｔａｔｉｏｎｉｎＬＲＲＫ２ｉｍｐａｒｔｓｒｅｓｉｌｉｅｎｃｙｔｏｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ．ＥｘｐＮｅｕｒｏｌ．２０１８Ｎｏｖ；３０９：１－１３）。ＰＤのほとんどの症例では、死後検査でレビー小体も認めるが、ＰＤ症例に関連するＬＲＲＫ２Ｇ２０１９Ｓ変異の多くにはレビー小体は存在しない（ＫａｌｉａＬＶ，ｅｔａｌ．：ＣｌｉｎｉｃａｌｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓｗｉｔｈＬｅｗｙｂｏｄｙｐａｔｈｏｌｏｇｙｉｎＬＲＲＫ２－ｒｅｌａｔｅｄＰａｒｋｉｎｓｏｎｄｉｓｅａｓｅ．ＪＡＭＡｎｅｕｒｏｌ２０１５，７２：１００－１０５）。ＰＤの共通の特徴であるレビー小体に加え、タウ病理も死後におけるＬＲＲＫ２変異保持者の主な特徴である（ＨｅｎｄｅｒｓｏｎＭＸ，ｅｔａｌ．：Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅｔａｕｉｓａｐｒｏｍｉｎｅｎｔｐａｔｈｏｌｏｇｙｉｎＬＲＲＫ２Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅ．ＡｃｔａＮｅｕｒｏｐａｔｈｏｌＣｏｍｍｕｎ２０１９，７．１８３－１８３）。ある研究では、ＬＲＲＫ２変異保持者の１００％でタウ病理が観察されたことから、ＬＲＲＫ２と核上性麻痺（ＰＳＰ）または皮質基底核変性症（ＣＢＤ）などの原発性タウオパチーとの遺伝的因果関係はさほど強くないものの、ＰＤとの関係において、ＰＤとタウ病理を結びつける重要な標的としてＬＲＲＫ２が強調されている（ＲｏｓｓＯＡ，ｅｔａｌ．（２００６）Ｌｒｒｋ２Ｒ１４４１ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｓｕｐｒａｎｕｃｌｅａｒｐａｌｓｙ．ＮｅｕｒｏｐａｔｈｏｌＡｐｐｌＮｅｕｒｏｂｉｏｌ３２（１）：２３－２５；Ｓａｎｃｈｅｚ－ＣｏｎｔｒｅｒａｓＭ，ｅｔａｌ．（２０１７）ＳｔｕｄｙｏｆＬＲＲＫ２ｖａｒｉａｔｉｏｎｉｎｔａｕｏｐａｔｈｙ：ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｓｕｐｒａｎｕｃｌｅａｒｐａｌｓｙａｎｄｃｏｒｔｉｃｏｂａｓａｌｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．ＭｏｖＤｉｓｏｒｄ３２（１）：１１５－１２３）。ＰＳＰ生存の遺伝的決定因子として、ＬＲＲＫ２遺伝子座に共通する変異が近年報告された（ＪａｂｂａｒｉＥ，ｅｔａｌ．．，ＣｏｍｍｏｎｖａｒｉａｔｉｏｎａｔｔｈｅＬＲＲＫ２ｌｏｃｕｓｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｓｕｒｖｉｖａｌｉｎｔｈｅｐｒｉｍａｒｙｔａｕｏｐａｔｈｙｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｓｕｐｒａｎｕｃｌｅａｒｐａｌｓｙ．ｂｉｏＲｘｉｖ２０２０．０２．０４．９３２３３５；ｄｏｉ：ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１０１／２０２０．０２．０４．９３２３３５）。発現量的形質遺伝子座（ｅＱＴＬ）解析によるＰＳＰでのＬＲＲＫ２の発現増加は、反応性ミクログリアが誘発する炎症性状態をもたらし得、それにより、ミスフォールドタウタンパク質の継続的な蓄積及び臨床上の疾患進行を駆動することが報告されている。ＬＲＲＫ２の機能性バリアントはまた、クローン病及びハンセン病の１型炎症性反応とも関連している（ＨｕｉＫＹ，ｅｔａｌ．．ＦｕｎｃｔｉｏｎａｌｖａｒｉａｎｔｓｉｎｔｈｅＬＲＲＫ２ｇｅｎｅｃｏｎｆｅｒｓｈａｒｅｄｅｆｆｅｃｔｓｏｎｒｉｓｋｆｏｒＣｒｏｈｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅａｎｄＰａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅ．ＳｃｉＴｒａｎｓｌＭｅｄ．２０１８Ｊａｎ１０；１０（４２３）．ｐｉｉ：ｅａａｉ７７９５．ｄｏｉ：１０．１１２６／ｓｃｉｔｒａｎｓｌｍｅｄ．ａａｉ７７９５；Ｆａｖａｅｔａｌ．ＰｌｅｉｏｔｒｏｐｉｃｅｆｆｅｃｔｓｆｏｒＰａｒｋｉｎａｎｄＬＲＲＫ２ｉｎｌｅｐｒｏｓｙｔｙｐｅ－１ｒｅａｃｔｉｏｎｓａｎｄＰａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅ．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ．２０１９Ｊｕｌ３０；１１６（３１）：１５６１６－１５６２４．ｄｏｉ：１０．１０７３／ｐｎａｓ．１９０１８０５１１６．Ｅｐｕｂ２０１９Ｊｕｌ１５）。
ＬＲＲＫ２は、好中球、単球及びマクロファージの免疫系、ならびに脳のミクログリアで高度に発現しており、ミクログリアの活性化及びリソソーム分解過程の内因性調節のモジュレーターである（Ｍａｅｔａｌ．ＧｅｎｅｔｉｃｃｏｍｏｒｂｉｄｉｔｉｅｓｉｎＰａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅ．ＨｕｍＭｏｌＧｅｎｅｔ．２０１４Ｆｅｂ１；２３（３）：８３１－４１．ｄｏｉ：１０．１０９３／ｈｍｇ／ｄｄｔ４６５．Ｅｐｕｂ２０１３Ｓｅｐ２０、これは、ＳｃｈａｐａｎｓｋｙｅｔａｌＴｈｅｃｏｍｐｌｅｘｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓｂｅｔｗｅｅｎｍｉｃｒｏｇｌｉａ，ａｌｐｈａ－ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ，ａｎｄＬＲＲＫ２ｉｎＰａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．２０１５Ａｕｇ２７；３０２：７４－８８．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．２０１４．０９．０４９．Ｅｐｕｂ２０１４Ｏｃｔ２において概説されている）。ＰＤの疾患過程またはＬＲＲＫ２の変異を介してこれらの免疫細胞の活性化が長くなると、神経炎症が増加し、ＰＤ及び／またはタウ病理の発生リスクが高まり得る。抗ＴＮＦ剤による治療は、炎症性腸障害のある患者において、ＰＤの発症リスクを７８％減少させることから（ＰｅｔｅｒＩ，ｅｔａｌ．：Ａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒｔｈｅｒａｐｙａｎｄｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆＰａｒｋｉｎｓｏｎｄｉｓｅａｓｅａｍｏｎｇｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｂｏｗｅｌｄｉｓｅａｓｅ．ＪＡＭＡＮｅｕｒｏｌ２０１８）、炎症とＰＤの強い関連が示唆される。ＰＤに加えて、ＬＲＲＫ２は、がん、ハンセン病、及びクローン病などの他の疾患にも関連している（ＬｅｗｉｓＰＡ，ＭａｎｚｏｎｉＣ．ＬＲＲＫ２ａｎｄｈｕｍａｎｄｉｓｅａｓｅ：ａｃｏｍｐｌｉｃａｔｅｄｑｕｅｓｔｉｏｎｏｒａｑｕｅｓｔｉｏｎｏｆｃｏｍｐｌｅｘｅｓ？（２０１２）．ＳｃｉＳｉｇｎａｌ．５（２０７），ｐｅ２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
（【００１１】以降は省略されています）

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