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公開番号2025077045
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-05-16
出願番号2025003471,2021578267
出願日2025-01-09,2020-07-02
発明の名称新生児FC受容体に対する低下した親和性を有する、CAIXに対する抗体
出願人テリックスファーマシューティカルズ (イノベーションズ) ピーティーワイリミテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07K 16/18 20060101AFI20250509BHJP(有機化学)
要約【課題】放射免疫療法において使用するためのクラスIgGの改変抗体を提供する。
【解決手段】野生型IgGと比較して1つ以上のアミノ酸置換を含む重鎖定常領域を含む抗CAIX抗体であって、1つ以上のアミノ酸置換は、新生児Fc受容体(FcRn)に対する抗体の親和性を低下させ、それによりクラスIgGの野生型抗体と比較して改変抗体の血清半減期を低下させる、抗CAIX抗体が提供される。FcRn結合を低下させる効果を有する1つ以上のアミノ酸改変は、位置His310、His433、His435、His436、Ile253から選択される。本発明の抗体は、放射免疫療法における使用に特に適している。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
放射免疫療法において使用するためのクラスＩｇＧの改変抗体であって、前記クラスＩｇＧの野生型抗体と比較して１つ以上のアミノ酸置換を有する重鎖定常領域を含み、前記１つ以上のアミノ酸置換は、新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に対する前記抗体の親和性を低下させ、それによりクラスＩｇＧの野生型抗体と比較して前記改変モノクローナル抗体の血清半減期を低下させる、改変抗体。
続きを表示（約 1,900 文字）【請求項２】
前記１つ以上のアミノ酸置換は、前記重鎖定常領域における位置Ｈｉｓ３１０、Ｈｉｓ４３３、Ｈｉｓ４３５、Ｈｉｓ４３６、Ｉｌｅ２５３の１つ以上での置換から選択される、請求項１に記載の改変抗体。
【請求項３】
前記１つ以上のアミノ酸置換は、前記重鎖定常領域における位置Ｈｉｓ３１０又はＨｉｓ４３５での置換を含み、好ましくは、前記アミノ酸置換は、Ｈｉｓ３１０及びＨｉｓ４３５の両方におけるものである、請求項２に記載の改変抗体。
【請求項４】
（ａ）前記クラスＩｇＧの野生型抗体と比較して、１つ以上のＦｃガンマ受容体に対する前記抗体の親和性を低下させる１つ以上のアミノ酸置換；及び／又は（ｂ）前記クラスＩｇＧの野生型抗体と比較して、前記改変抗体におけるＣＨ１－ＣＨ２ヒンジ領域の安定性を増加させる１つ以上のアミノ酸置換を更に含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の改変抗体。
【請求項５】
Ｆｃガンマ受容体に対する前記抗体の親和性を低下させる前記１つ以上のアミノ酸置換は、位置Ｌｅｕ２３５におけるアミノ酸置換を含む、請求項４に記載の改変抗体。
【請求項６】
前記抗体における前記ＣＨ１－ＣＨ２ヒンジ領域の安定性を増加させる前記１つ以上のアミノ酸置換は、Ｓｅｒ２２８における置換を含む、請求項４又は５に記載の改変抗体。
【請求項７】
好ましくはリンカー又はキレーター部分を介して、放射性同位元素を含む診断又は治療剤にコンジュゲートされる、請求項１～６のいずれか一項に記載の改変抗体。
【請求項８】
放射性同位元素の形態の治療剤にコンジュゲートされる、請求項７に記載の改変抗体。
【請求項９】
前記放射性同位元素は、アクチニウム－２２５（
２２５
Ａｃ）、アスタチン－２１１（
２１１
Ａｔ）、ビスマス－２１２及びビスマス－２１３（
２１２
Ｂｉ、
２１３
Ｂｉ）、銅－６４及び銅－６７（
６４
Ｃｕ、
６７
Ｃｕ）、ガリウム－６７及びガリウム－６８（
６７
Ｇａ及び
６８
Ｇａ）、インジウム－１１１（
１１１
Ｉｎ）、ヨウ素－１２３、－１２４、－１２５又は－１３１（
１２３
Ｉ、
１２４
Ｉ、
１２５
Ｉ、
１３１
Ｉ）（
１２３
Ｉ）、鉛－２１２（
２１２
Ｐｂ）、ルテチウム－１７７（
１７７
Ｌｕ）、ラジウム－２２３（
２２３
Ｒａ）、サマリウム－１５３（
１５３
Ｓｍ）、スカンジウム－４４及びスカンジウム－４７（
４４
Ｓｃ、
４７
Ｓｃ）、ストロンチウム－９０（
９０
Ｓｒ）、テクネチウム－９９（
９９ｍ
Ｔｃ）、イットリウム－８６及びイットリウム－９０（
８６
Ｙ、
９０
Ｙ）並びにジルコニウム－８９（
８９
Ｚｒ）からなる群から選択される、請求項７又は８に記載の改変抗体。
【請求項１０】
改変抗体であって、非改変形態の前記抗体のものと比較して又はクラスＩｇＧの野生型抗体と比較して低下したＦｃＲｎ結合親和性を有し、
－重鎖定常領域であって、位置Ｈｉｓ３１０、Ｈｉｓ４３３、Ｈｉｓ４３５、Ｈｉｓ４３６及びＩｌｅ２５３における１つ以上のアミノ酸残基は、前記非改変抗体又は前記クラスＩｇＧの野生型抗体に存在する残基と異なる、重鎖定常領域
を含み；
前記非改変抗体は、炭酸アンヒドラーゼＩＸ（ＣＡＩＸ）に特異的に結合し、前記抗体は、
ＦＲ１－ＣＤＲ１－ＦＲ２－ＣＤＲ２－ＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４－リンカー－ＦＲ１ａ－ＣＤＲ１ａ－ＦＲ２ａ－ＣＤＲ２ａ－ＦＲ３ａ－ＣＤＲ３ａ－ＦＲ４ａ
を含み、ここで、
ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３及びＦＲ４は、それぞれフレームワーク領域であり；
ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３は、それぞれ相補性決定領域であり；
ＦＲ１ａ、ＦＲ２ａ、ＦＲ３ａ及びＦＲ４ａは、それぞれフレームワーク領域であり；
ＣＤＲ１ａ、ＣＤＲ２ａ及びＣＤＲ３ａは、それぞれ相補性決定領域であり；
前記相補性決定領域のいずれかの配列は、表２に記載のアミノ酸配列を有する、改変抗体。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、放射免疫療法において使用するための、低下した血清半減期を有する抗体、組成物及び抗体、特に放射性同位元素にコンジュゲートされた抗体を生成するための方法に関する。
続きを表示（約 1,600 文字）【０００２】
関連出願
本出願は、オーストラリア仮特許出願オーストラリア特許出願公開第２０１９９０２３４３号明細書からの優先権を主張し、この出願の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
放射線療法は、腫瘍療法の重要な形態である。腫瘍を処置するための放射線療法の様々な方法が開発されている。とりわけ、放射免疫療法（ＲＡＩＴ）は、放射線療法の提供に対する１つの新たなアプローチである。これは、抗体又は抗体断片を使用して放射性同位元素を特定の組織及び細胞に指向させ、それにより腫瘍処置の特異性を向上させ、毒性を低下させる。ＲＡＩＴは、低線量率放射線を使用することにより、その副作用を更に低下させる。
【０００４】
健康な組織及び器官に対する放射線損傷は、放射線療法に関連した主要な問題である。このような損傷は、放射線発生活性酸素種に主に起因し、この活性酸素種は、核酸、炭水化物、脂質及びリポタンパク質などの機能的に重要な生物学的分子を酸化し、組織及び細胞を損傷する。活性酸素種は、多様な生物学的プロセス、例えば抗菌防御、炎症、発癌及び老化に関与する。体重減少に反映されるように、白血球（ＷＢＣ）及び血小板数の減少並びに造血毒性などの骨髄抑制及び血球減少は、放射線障害の最も注目すべき結果である。この毒性は、ＲＡＩＴの放射線量を厳しく制限し、腫瘍処置の有効性を低下させる。
【０００５】
放射線の造血毒性を軽減しようとする多くの方法が開発されている。幹細胞移植（ＳＣＴ）及び骨髄移植（ＢＭＴ）は、最も頻繁に用いられる方法である。しかしながら、これらのアプローチは、侵襲的で高価であり、処置を受けている個体のより長期の入院に寄与する可能性がある。
【０００６】
他の方法には、免疫系を刺激するためのサイトカイン及び放射線曝露期間中に造血をオフにするためのＨＰ５ｂのような血液調節タンパク質を使用することが含まれる。これらの方法は、小規模な研究において造血毒性に対処することにおいて様々な程度の成功を達成したが、ここでもまた、患者を更なる投薬及び処置に曝すことを必要とし、従って大部分が未使用のままである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
放射線免疫療法に関連する毒性を軽減するための新しい方法が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本明細書におけるいかなる先行技術への言及も、この先行技術が任意の管轄区域における共通の一般的知識の一部を形成すること、又はこの先行技術が、当業者により、他の先行技術と理解され、関連すると見なされ、且つ／若しくは組み合わされることが合理的に
期待され得ることの承認又は示唆ではない。
【０００９】
本発明は、放射免疫療法において使用するためのクラスＩｇＧの改変抗体を提供し、抗体は、クラスＩｇＧの野生型抗体と比較して１つ以上のアミノ酸置換を有する重鎖定常領域を含み、１つ以上のアミノ酸置換は、新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に対する抗体の親和性を低下させ、それによりクラスＩｇＧの野生型抗体と比較して改変抗体の血清半減期を低下させる。
【００１０】
一実施形態では、１つ以上のアミノ酸置換は、ＩｇＧ分子の重鎖定常領域２（ＣＨ２）における置換から選択され、ＦｃＲｎに対するＩｇＧ分子の親和性を低下させる。代替的に、１つ以上のアミノ酸置換は、ＩｇＧ分子の重鎖定常領域３（ＣＨ３）に存在し得、それによりＦｃＲｎに対するＩｇＧ分子の親和性を低下させる。また更に、アミノ酸置換は、ＩｇＧ分子のＣＨ２領域における少なくとも１つの置換と、ＣＨ３領域における少なくとも１つの置換とを含み得、それにより、置換は、ＦｃＲｎに対するＩｇＧの親和性を低下させる。
（【００１１】以降は省略されています）

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