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公開番号2025076327
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-05-15
出願番号2024180448
出願日2024-10-16
発明の名称メトロニダゾールの完全連続化学合成装置及び方法
出願人復旦大学,Fundan University
代理人個人
主分類C07D 233/94 20060101AFI20250508BHJP(有機化学)
要約【課題】生産効率が高く、製品品質が良好で、3廃(工業生産で生じる廃液・廃ガス・固形廃棄物)排出が少ないメトロニダゾールの完全連続化学合成装置及び方法を提供する。
【解決手段】2-メチルイミダゾールを出発原料として、複数の順に連通する、設計が改良されたマイクロミキサー、マイクロリアクタ、オンライン溶媒交換、試薬回収、低沸点試薬供給などの設備からなる完全連続装置を用い、3段階化学反応及び連続的操作により合成して高純度のメトロニダゾール製品を得るとともに、硫酸及びギ酸の回収再利用が実現され、エチレンオキシドの正確な連続供給の問題が解決される。得られた粗製品メトロニダゾールを脱色、再結晶、濾過、乾燥してメトロニダゾール精製品が得られ、純度が99.9%を超え、硫酸使用量は80%以上減少し、廃酸・廃塩の産生が効果的に減少し、生産コストが削減される。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
順に連通する複数のマイクロミキサーと、マイクロリアクタと、オンライン溶媒交換及び試薬回収、低沸点試薬供給設備とからなる完全連続装置を使用するメトロニダゾールの完全連続化学合成装置及び方法であって、具体的なステップは、
（ａ）グリオキサール水溶液及びアセトアルデヒド水溶液を原料として混合したものを原料液Ａとし、アンモニア水を原料液Ｂとし、原料液Ａと原料液Ｂとを第１ミキサー内で十分に混合した後、第１マイクロリアクタに導入して２－メチルイミダゾールを含む反応液を生成し、反応液が第１溶媒交換システムに入り、そこで未反応のアルデヒド、アンモニア及び溶媒である水を速やかに除去し、生成物である２－メチルイミダゾールと硝酸溶液とを混合して原料液Ｃとし、
（ｂ）原料液Ｃと濃硫酸とを第２ミキサー内で十分に混合し、その後、第２マイクロリアクタに導入して２－メチル－５－ニトロイミダゾールを生成し、反応液が負圧タンクに入り、そこで未反応の硝酸を除去して生成物である２－メチル－５－ニトロイミダゾールの硫酸溶液が得られ、この溶液を分流器により分流した一部を原料液Ｄとして次の反応に投入し、他部を再利用して濃硫酸と２－メチルイミダゾールとの反応液の代わりに混合し、反応して濃度がより高い２－メチル－５－ニトロイミダゾール硫酸溶液を生成し、これによって、原料液Ｄ中の２－メチル－５－ニトロイミダゾールの濃度が向上し、硫酸の消耗量が減少し、
（ｃ）原料液Ｄとギ酸とを混合し、その後、エチレンオキシド輸送システムから定量的に輸送されるエチレンオキシドと混合し、マイクロリアクタ内で開環反応が発生して最終生成物であるメトロニダゾール溶液を生成し、メトロニダゾールの反応液が溶媒交換システム内に入り、ギ酸を除去してギ酸を回収して再利用し、残りの反応液が精製プロセスに入り、
（ｄ）反応液精製：ギ酸が除去された前記反応液を溶媒交換システムにおける多機能撹拌釜においてｐＨ２－６に調整し、濾過して２－メチル－５－ニトロイミダゾールが得られ、回収して再利用し、引き続きｐＨ８－１４に調整し、濾過して粗製品のメトロニダゾールが得られ、脱色、再結晶、濾過、乾燥により、純度が９９．９％よりも高いメトロニダゾール精製品が得られる、
ことであることを特徴とする、メトロニダゾールの完全連続化学合成装置及び方法。
続きを表示（約 3,200 文字）【請求項２】
ステップ（ａ）、（ｂ）における前記ミキサーは、プレート型回字状通路構造を使用し、通路の幅が１００μｍ－２０ｍｍであり、長さが１－２０００ｍであり、適用流量が１ｍＬ－３０００ｍＬ／ｍｉｎであることを特徴とする、請求項１に記載のメトロニダゾールの完全連続化学合成方法。
【請求項３】
ステップ（ａ）、（ｂ）、（ｃ）における前記マイクロリアクタは、プレート型Ｘ字状通路構造であり、流体通路のサイズが１００μｍ－２０ｍｍであり、或いは、管状そらせ板充填式通路構造であり、流体通路のサイズが３００μｍ－５０ｍｍであることを特徴とする、請求項１に記載のメトロニダゾールの完全連続化学合成方法。
【請求項４】
ステップ（ａ）、（ｃ）における前記溶媒交換システムは、下記の２つの態様を含み、
態様１：具体的には、真空システム、冷却システム及び加熱循環システムが接続された多機能撹拌釜であり、前記冷却システムは、ジムロート冷却管であり、真空システムは、真空ポンプであり、加熱循環システムは、高低温複合機又は循環加熱オイルバスであり、管路を介して接続され、接続箇所としてフランジを使用し、前記多機能撹拌釜は、その釜体としてジャケット式熱交換構造を使用し、熱交換流体は下から導入されて上から排出され、熱交換通路内には蛇行スポイラーが設けられ、これによって、熱交換が均一になり、熱交換不感帯が回避され、多機能撹拌釜体の頂部には、材料入口が設けられ、ステップ（ａ）において２－メチルイミダゾールを含む反応液、ステップ（ｃ）においてメトロニダゾールの反応液は、この材料入口より多機能撹拌釜に入り、入口の下端口は、釜体の下部から１／４高さまで延び入り、釜体の頂部には、出口が設けられ、この出口は、管路を介してジムロート冷却管の底部に接続され、ジムロート冷却管の底部には、別の出口が設けられ、この別の出口は、管路を介して凝縮回収した液体を回収するための液溜めタンクに接続され、ジムロート冷却管内の蛇行管路において冷流体は下から導入されて上から排出され、即ち、下部には冷却流体入口が設けられ、上部には冷却流体出口が設けられ、また、ジムロート冷却管の頂部は、管路を介して順に真空度調整バルブ及び真空ポンプに接続され、真空ポンプは、負圧源を提供し、真空度調整バルブは、多機能撹拌釜及び凝縮管内の負圧を調整し、低沸点化合物の気化速度を制御し、気化物が凝縮管で完全に凝縮できないことを防止するために使用され、高低温複合機又は循環加熱オイルバスは、管路を介して多機能撹拌釜に接続され、接続箇所としてフランジを使用し、熱流は循環ポンプにより導入され、低沸点物を除去した後、硝酸を加え、即ち、反応液中の低沸点化合物を除去した後、溶媒を硝酸溶液に交換し、途切れることのない連続操作を実現するために、２セットの多機能撹拌釜を並列に接続して交互に使用し、これによって、原料液Ｃの連続調製と次のニトロ化反応の連続応用を達成され、
態様２：窒素パージ機能を有する之字状スポイラーで充填された鉛直通路を使用し、マイクロリアクタから流出した２－メチルイミダゾールを含む反応液をこの通路内で濃縮し、この鉛直通路は、６組の字状スポイラーを有し、鉛直通路の外部に熱交換ジャケットが設けられ、底部に窒素ガス入口が設けられ、上部に窒素ガス出口が設けられ、これによって、窒素ガスが低沸点化合物を運んで鉛直通路から排出されるのに便利であり、之字状スポイラーは、液体の分散面積を増加させ、低沸点化合物の気化速度を向上させるために使用され、鉛直通路の外壁には、熱交換ジャケットが設けられ、これによって、通路における液体の温度及び低沸点化合物が気化した後に再度凝縮しないことが保証され、低沸点化合物の除去効率を向上させるために、濃縮される液体を予熱してから鉛直通路に導入すると同時に、不活性ガスである窒素ガスでパージして揮発物を速やかに除去し、蒸発効率を向上させ、材料入口は、鉛直通路の頂部から１／１０延び入った位置であり、窒素ガス入口は、鉛直通路の底部であり、窒素ガスと液体がスポイラー上で十分に接触することで、低沸点化合物の気化が速くなり、窒素ガスの流動につれて鉛直通路から速やかに排出され、低沸点化合物の再液化が回避されるとともに、低沸点化合物の沸点温度以下で速やかな蒸発が実現され、反応液における温度に敏感で不安定な化合物の溶媒交換に適用され、窒素ガス出口は、鉛直通路の頂部に設けられ、さらに多機能撹拌釜における同様なジムロート冷却管に接続されて低沸点化合物を回収する
ことを特徴とする、請求項１に記載のメトロニダゾールの完全連続化学合成方法。
【請求項５】
ステップ（ｂ）における前記分流器は、バルブに接続される調整可能な液体流量制御計であり、下記のように操作され、即ち、
マイクロリアクタにおける第１次反応により得られた２－メチル－５－ニトロイミダゾール硫酸溶液を蒸留して未反応の硝酸を回収した後、ニトロ化反応の濃硫酸の代わりに、新しい原料液Ｃと混合した後、マイクロリアクタに導入してニトロ化反応させ、第２次の２－メチル－５－ニトロイミダゾール硫酸溶液が得られ、この硫酸溶液を原料液Ｄとして、分流器を開放して次の反応に投入し、或いは、第２次の２－メチル－５－ニトロイミダゾール硫酸溶液を引き続き新しい原料液Ｃと混合してからマイクロリアクタに導入してニトロ化反応させ、第３次の２－メチル－５－ニトロイミダゾール硫酸溶液が得られ、２－メチル－５－ニトロイミダゾールの飽和硫酸溶液になった後、分流器を介して次の反応に投入し、これによって、ニトロ化反応における濃硫酸の消耗量が節約され、１バッチの硫酸を複数回使用して複数バッチの２－メチルイミダゾールをニトロ化することが実現されることを特徴とする、請求項１に記載のメトロニダゾールの完全連続化学合成方法。
【請求項６】
ステップ（ｃ）における前記エチレンオキシド輸送システムは、具体的な構造がバッファタンクであり、バッファタンクにおいて、エチレンオキシドの管路入口はタンクの１／２位置に設けられ、出口管路は下部からタンク内の１／５－１／４位置まで延び入り、バッファタンクが満たされた後、窒素ガスで５－１０ｂａｒまで加圧し、これによって、室温下でのエチレンオキシドの気化による材料供給の不安定性が防止され、さらにシリンジポンプでエチレンオキシドを吸い取って１つのミキサー内に定量的に輸送して２－メチル－５－ニトロイミダゾール硫酸／ギ酸溶液と混合し、目的生成物であるメトロニダゾールを調製することを特徴とする、請求項１に記載のメトロニダゾールの完全連続化学合成方法。
【請求項７】
ステップ（ｄ）における反応液精製の具体的な操作プロセスは、
ギ酸を回収した後、メトロニダゾール（６）の反応液に対してオンラインｐＨメーターを用いて反応のｐＨ値を監視し、アンモニア水又は液体アンモニアを加えてｐＨ値を調整し、プランジャポンプを用いて反応液をオンラインフィルターに輸送し、ｐＨが２－５で安定するまで濾液をｐＨ値調整釜に戻し、
ステップ（ｃ）におけるｐＨが２－６の前記メトロニダゾール溶液に対して、第２ｐＨ値調整釜にアンモニア水又は液体アンモニアを加えてｐＨ値を調整し、プランジャポンプを用いて反応液をオンラインフィルターに輸送し、ｐＨが８－１２で安定するまで濾液をｐＨ値調整釜に戻し、オンラインフィルターの濾過ケーキに対して回転式ブレードを用いて粗製品のメトロニダゾールを連続的に掻き出し、脱色及び再結晶により、純度が９９．９％よりも高い精製品メトロニダゾールが得られる、
ことであることを特徴とする、請求項１に記載のメトロニダゾールの完全連続化学合成方法。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬化学技術分野に関し、具体的には、メトロニダゾールの完全連続化学合成装置及び方法に関する。
続きを表示（約 4,800 文字）【背景技術】
【０００２】
メトロニダゾール（Ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ，分子式：Ｃ
６
Ｈ
９
Ｎ
３
Ｏ
３
，ＣＡＳ番号：４４３－４８－１；化学名称：１－（２－ヒドロキシエチル）－２－メチル－５－ニトロイミダゾール）は、白色または淡黄色の結晶または結晶性粉末である。メトロニダゾールはニトロイミダゾール系抗原虫薬であり、嫌気性細菌によって引き起こされる感染症の予防と治療に主に臨床的に使用されている。１９７８年、メトロニダゾールは世界保健機関によって嫌気性感染症に対する必須薬剤として選ばれた。
【０００３】
現在、メトロニダゾールの生産は、通常、バッチ式釜型反応プロセスを使用しており、反応時間が長く、エネルギー消耗が多く、主な原料である２－メチル－５－ニトロイミダゾールの転化率が低く、エチレンオキシド副反応がひどく、大量の廃酸・廃塩が生成されるなどの問題がある。特許ＣＮ１１０６６９０１１Ａには、メトロニダゾール原薬を合成する新しいマイクロチューブリアクタが開示されている。この方法では、２－メチル－５－ニトロイミダゾールを原料とし、フィラーが充填された市販のコイルリアクタの混合セグメントで混合した後、内径４－２０ｍｍのコイルリアクタ内に導入してヒドロキシエチル化反応が発生し、これによって、低沸点エチレンオキシドの揮発が回避され、エチレンオキシドの利用効率が向上する。しかし、エチレンオキシドを事前に低温液体に下げる必要があるため、エネルギー消耗が増加し、エチレンオキシドの沸点が低いため、異なる室温条件下でエチレンオキシドの蒸気圧の変化が大きいことで、計量ポンプの正確性が低下し、反応の転化率及び選択性に影響を与える問題がある。特許ＣＮ１１１５７４４５９Ａにはメトロニダゾールの製造方法が開示されている。同様に２－メチル－５－ニトロイミダゾールを原料とし、エチレンオキシドの多段階でのマルチバッチの添加によりエチレンオキシドの利用率を向上させ、エチレンオキシドの揮発を減少させる。しかし、釜式リアクタにおいて行われ、多段階のエチレンオキシド添加にかかる時間が長く、操作が複雑で、生産効率が低い。
【発明の概要】
【０００４】
従来技術の問題に対して、本発明の目的は、生産効率が高く、製品品質が良好で、３廃（工業生産で生じる廃液・廃ガス・固形廃棄物）排出が少ないメトロニダゾールの完全連続化学合成装置及び方法を提供することにある。
【０００５】
本発明で提供されるメトロニダゾールの完全連続化学合成方法において、２－メチルイミダゾールを出発原料として、マイクロミキサー、マイクロリアクタ、自社で設計された溶媒交換システム、自社で設計されたエチレンオキシド輸送システムを用い、３段階化学反応及び連続的操作により合成して高純度のメトロニダゾール製品を得るとともに、硫酸及びギ酸の回収再利用が実現され、エチレンオキシドの正確な連続供給の問題が解決され、３廃の排出が顕著に減少し、連続的な合成により生産効率及びプロセス制御の正確さが大幅に向上し、製品品質の安定性が保証される。
【０００６】
本発明で提供されるメトロニダゾールの完全連続化学合成方法において、順に連通する複数のマイクロミキサーと、マイクロリアクタと、オンライン溶媒交換及び試薬回収、低沸点試薬供給などの設備とからなる完全連続装置を使用する。具体的なステップは、
（ａ）グリオキサール水溶液及びアセトアルデヒド水溶液を原料として混合したものを原料液Ａとし、アンモニア水を原料液Ｂとし、原料液Ａと原料液Ｂとを第１ミキサー内で十分に混合した後、第１マイクロリアクタに導入して２－メチルイミダゾールを含む反応液を生成し、反応液が第１溶媒交換システムに入り、そこで未反応のアルデヒド、アンモニア及び溶媒である水を速やかに除去し、生成物である２－メチルイミダゾールと硝酸溶液とを混合して原料液Ｃとし、
（ｂ）原料液Ｃと濃硫酸とを第２ミキサー内で十分に混合し、その後、第２マイクロリアクタに導入して２－メチル－５－ニトロイミダゾールを生成し、反応液が負圧タンクに入り、そこで未反応の硝酸を除去して生成物である２－メチル－５－ニトロイミダゾールの硫酸溶液が得られ、この溶液を分流器により分流した一部を原料液Ｄとして次の反応に投入し、他部を再利用して濃硫酸と２－メチルイミダゾール（４）との反応液の代わりに混合し、反応して濃度がより高い２－メチル－５－ニトロイミダゾール硫酸溶液を生成し、これによって、原料液Ｄ中の２－メチル－５－ニトロイミダゾールの濃度が向上し、硫酸の消耗量が大幅に減少し、
（ｃ）原料液Ｄとギ酸とを混合し、その後、自社製のエチレンオキシド輸送システムから定量的に輸送されるエチレンオキシドと混合し、マイクロリアクタ内で開環反応が発生して最終生成物であるメトロニダゾール溶液を生成し、メトロニダゾールの反応液が自社で設計された溶媒交換システム内に入り、ギ酸を除去してギ酸を回収して再利用し、残りの反応液が精製プロセスに入り、
（ｄ）反応液精製：ギ酸が除去された前記反応液を溶媒交換システムにおける多機能撹拌釜においてｐＨ２－６に調整し、濾過して２－メチル－５－ニトロイミダゾールが得られ、回収して再利用し、引き続きｐＨ８－１４に調整し、濾過して粗製品のメトロニダゾールが得られ、脱色、再結晶、濾過、乾燥により、純度が９９．９％よりも高いメトロニダゾール精製品が得られる、
ことである。
【０００７】
好ましくは、ステップ（ａ）、（ｂ）における前記ミキサーは、本発明で特別に設計されたものであり、その構造は、図４に示されるように、具体的には、プレート型回字状通路（ｃｈａｎｎｅｌ）構造であり、通路の幅が１００μｍ－２０ｍｍであり、長さが１－２０００ｍであり、適用流量が１ｍＬ－３０００ｍＬ／ｍｉｎである。
【０００８】
好ましくは、ステップ（ａ）、（ｂ）、（ｃ）における前記マイクロリアクタは、プレート型Ｘ字状通路構造であり、流体通路のサイズが１００μｍ－２０ｍｍであり、或いは、管状そらせ板充填式通路構造であり、流体通路のサイズが３００μｍ－５０ｍｍである（図５を参照）。
【０００９】
好ましくは、ステップ（ａ）、（ｃ）における前記溶媒交換システムは、本発明で特別に設計されたものであり、２つの態様を含む。
態様１：その構造は、図２に示されるように、具体的には、真空システム、冷却システム及び加熱循環システムが接続された多機能撹拌釜であり、前記冷却システムは、ジムロート冷却管であり、真空システムは、真空ポンプであり、加熱循環システムは、高低温複合機又は循環加熱オイルバスであり、管路を介して接続され、接続箇所としてフランジを使用し、前記多機能撹拌釜は、その釜体としてジャケット式熱交換構造を使用し、熱交換流体は下から導入されて上から排出され、熱交換通路内には蛇行スポイラーが設けられ、これによって、熱交換が均一になり、熱交換不感帯が回避され、多機能撹拌釜体の頂部には、材料入口が設けられ、ステップ（ａ）において２－メチルイミダゾールを含む反応液、ステップ（ｃ）においてメトロニダゾールの反応液は、この材料入口より多機能撹拌釜に入り、入口の下端口は、釜体の下部から１／４高さまで延び入り、釜体の頂部には、出口が設けられ、この出口は、管路を介してジムロート冷却管の底部に接続され、ジムロート冷却管の底部には、別の出口が設けられ、この別の出口は、管路を介して凝縮回収した液体を回収するための液溜めタンクに接続され、ジムロート冷却管内の蛇行管路において冷流体は下から導入されて上から排出され、即ち、下部には冷却流体入口が設けられ、上部には冷却流体出口が設けられ、また、ジムロート冷却管の頂部は、管路を介して順に真空度調整バルブ及び真空ポンプに接続され、真空ポンプは、負圧源を提供し、真空度調整バルブは、多機能撹拌釜及び凝縮管内の負圧を調整し、低沸点化合物の気化速度を制御し、気化物が凝縮管で完全に凝縮できないことを防止するために使用され、高低温複合機又は循環加熱オイルバスは、管路を介して多機能撹拌釜に接続され、接続箇所としてフランジを使用し、熱流は循環ポンプにより導入され、低沸点物を除去した後、硝酸を加え、即ち、反応液中の水などの低沸点化合物を除去した後、溶媒を硝酸溶液に交換し、途切れることのない連続操作を実現するために、２セットの多機能撹拌釜を並列に接続して交互に使用し、これによって、原料液Ｃの連続調製と次のニトロ化反応の連続応用を達成される。
態様２：窒素パージ機能を有する之字状スポイラーで充填された鉛直通路を使用し（図３を参照）、マイクロリアクタから流出した２－メチルイミダゾールを含む反応液をこの通路内で濃縮し、この鉛直通路は、６組の字状スポイラーを有し、鉛直通路の外部に熱交換ジャケットが設けられ、底部に窒素ガス入口が設けられ、上部に窒素ガス出口が設けられ、これによって、窒素ガスが低沸点化合物を運んで鉛直通路から排出されるのに便利であり、之字状スポイラーは、液体の分散面積を増加させ、低沸点化合物の気化速度を向上させるために使用され、鉛直通路の外壁には、熱交換ジャケットが設けられ、これによって、通路における液体の温度及び低沸点化合物が気化した後に再度凝縮しないことが保証され、低沸点化合物の除去効率を向上させるために、濃縮される液体を予熱してから鉛直通路に導入すると同時に、窒素ガスのような不活性ガスでパージして揮発物を速やかに除去し、蒸発効率を向上させ、材料入口は、鉛直通路の頂部から１／１０延び入った位置であり、窒素ガス入口は、鉛直通路の底部であり、窒素ガスと液体がスポイラー上で十分に接触することで、低沸点化合物の気化が大幅に速くなり、窒素ガスの流動につれて鉛直通路から速やかに排出され、低沸点化合物の再液化が回避されるとともに、低沸点化合物の沸点温度以下で速やかな蒸発が実現され、反応液における温度に敏感で不安定な化合物の溶媒交換に適用され、窒素ガス出口は、鉛直通路の頂部に設けられ、さらに多機能撹拌釜における同様なジムロート冷却管に接続されて低沸点化合物を回収する。
【００１０】
好ましくは、ステップ（ｂ）における前記分流器は、バルブに接続される調整可能な液体流量制御計であり、下記のように操作され、即ち、マイクロリアクタにおける第１次反応により得られた２－メチル－５－ニトロイミダゾール硫酸溶液を蒸留して未反応の硝酸を回収した後、ニトロ化反応の濃硫酸の代わりに、新しい原料液Ｃと混合した後、マイクロリアクタに導入してニトロ化反応させ、第２次の２－メチル－５－ニトロイミダゾール硫酸溶液が得られ、この硫酸溶液を原料液Ｄとして分流器を開放して次の反応に投入してもよく、或いは、第２次の２－メチル－５－ニトロイミダゾール硫酸溶液を引き続き新しい原料液Ｃと混合してからマイクロリアクタに導入してニトロ化反応させ、第３次の２－メチル－５－ニトロイミダゾール硫酸溶液が得られ、２－メチル－５－ニトロイミダゾールの飽和硫酸溶液になった後、分流器を介して次の反応に投入し、これによって、ニトロ化反応における濃硫酸の消耗量が節約され、１バッチの硫酸を複数回使用して複数バッチの２－メチルイミダゾールをニトロ化することが実現される。
（【００１１】以降は省略されています）

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