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公開番号2025066711
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-04-23
出願番号2024229412,2021517799
出願日2024-12-25,2019-10-03
発明の名称IL-12ヘテロ二量体FC-融合タンパク質
出願人ゼンコアインコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人
主分類C07K 19/00 20060101AFI20250416BHJP(有機化学)
要約【課題】IL-12ヘテロ二量体FC-融合タンパク質を提供する。
【解決手段】本発明は、新規IL-12Fc融合タンパク質、それらの作製および使用方法を提供する。IL-12Fc融合タンパク質は、癌の治療に有用であり、チェックポイント遮断と組み合わせて使用することができる。
【選択図】図8A
特許請求の範囲【請求項１】
ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質であって、
ａ）バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットドメインおよび第１のＦｃドメインを含む第１の融合タンパク質であって、前記ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットドメインが、前記第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第１の融合タンパク質と、
ｂ）ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットドメインおよび第２のＦｃドメインを含む第２の融合タンパク質であって、前記ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットドメインが、前記ＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第２の融合タンパク質と、を含み、
前記第１および前記第２のＦｃドメインが、前記第１および前記第２のＦｃドメインのヘテロ二量体化を促進する修飾を含む、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
続きを表示（約 8,800 文字）【請求項２】
前記ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｅ５９Ｋ、Ｅ５９Ｑ、Ｄ１８Ｎ、Ｄ１８Ｋ、Ｅ３２Ｑ、Ｅ３３Ｑ、Ｄ３４Ｎ、Ｄ３４Ｋ、Ｑ４２Ｅ、Ｓ４３Ｅ、Ｓ４３Ｋ、Ｅ４５Ｑ、Ｑ５６Ｅ、Ｄ６２Ｎ、Ｅ７３Ｑ、Ｄ８７Ｎ、Ｋ９９Ｅ、Ｋ９９Ｙ、Ｅ１００Ｑ、Ｎ１０３Ｄ、Ｎ１０３Ｑ、Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１１３Ｑ、Ｑ１４４Ｅ、Ｄ１６１Ｎ、Ｒ１５９Ｅ、Ｋ１６３Ｅ、Ｅ１８７Ｑ、Ｎ２００Ｄ、Ｎ２００Ｑ、Ｎ２１８Ｑ、Ｑ２２９Ｅ、Ｅ２３５Ｑ、Ｃ２５２Ｓ、Ｑ２５６Ｎ、Ｋ２５８Ｅ、Ｋ２６０Ｅ、Ｅ２６２Ｑ、Ｋ２６４Ｅ、Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２８１Ｑ、およびＥ２９９Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を有する、請求項１に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
【請求項３】
前記ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ、Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ
９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、およびＥ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅからなる群から選択されるアミノ酸置換を有する、請求項１または２に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
【請求項４】
前記ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、ｉ）配列番号５７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ））、ｉｉ）配列番号５８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号５９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ））、ｉｖ）配列番号６０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｄ））、ｖ）配列番号６１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｖｉ）配列番号６２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ））、ｖｉｉ）配列番号６３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ））、ｖｉｉｉ）配列番号６４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ））、ｉｘ）配列番号６５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ））、ｘ）配列番号６６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ６２Ｎ））、ｘｉ）配列番号６７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ））、ｘｉｉ）配列番号６８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｉｉｉ）配列番号６９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｉｖ）配列番号７０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖ）配列番号７１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｖｉ）配列番号７２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖｉｉ）配列番号７３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１６１Ｎ））、ｘｖｉｉｉ）配列番号７４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ７３Ｑ））、ｘｉｘ）配列番号７５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ１４４Ｅ））、ｘｘ）配列番号７６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２６２Ｑ））、ｘｘｉ）配列番号７７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１００Ｑ））、ｘｘｉｉ）配列番号７８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｎ））、ｘｘｉｉｉ）配列番号７９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３３Ｑ））、ｘｘｉｖ）配列番号８０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２２９Ｅ））、ｘｘｖ）配列番号８１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２３５Ｑ））、ｘｘｖｉ）配列番号８２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２５６Ｎ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号８３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２９９Ｑ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号８４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ８７Ｎ））、ｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ）、ｘｘｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ）、ｘｘｘｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ）、ｘｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ）、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号２０５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ））、ｘｘｘｖ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ９９Ｅ）、ｘｘｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ１６３Ｅ）、ｘｘｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１８７Ｑ）、ｘｘｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２５８Ｅ）、ｘｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２６０Ｅ）、ｘｌ）配列番号２０６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉ）配列番号２０７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｉ）配列番号２０８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ））、ｘｌｉｉｉ）配列番号２０９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｖ）配列番号２１０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ））、ｘｌｖ）配列番号２１１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ））、ｘｌｖｉ）配列番号２１２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｌｖｉｉ）配列番号２１３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ））、ｘｌｖｉｉｉ）配列番号２１４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ））、ｘｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ））、ｌ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ））、ｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ
４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ））、ｌｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ））、ｌｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ））、ｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ））、ｌｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ５０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ））、ｌｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ））、ｘｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／
Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、およびｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、請求項１～３のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
【請求項５】
前記バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、配列番号３（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）前駆体配列）および配列番号４（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）成熟形態配列）からなる群から選択されるポリペプチド配列と少なくとも９０％の同一性を有し、かつ／または前記ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、配列番号１（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ＩＬ－１２ｐ３５）前駆体配列）および配列番号２（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ＩＬ－１２ｐ３５）成熟形態配列）からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、請求項１～４のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
【請求項６】
前記ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットである、請求項１～４のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
【請求項７】
前記ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－１（ＩＬ－１２Ｒβ１）、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－２（ＩＬ－１２Ｒβ２）、および／もしくはＩＬ－１２受容体複合体についての変更された親和性を有するバリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットであり、かつ／または前記ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－１（ＩＬ－１２Ｒβ１）、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－２（ＩＬ－１２Ｒβ２）、および／もしくはＩＬ－１２受容体複合体についての変更された親和性を有するバリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットである、請求項１～４および６のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
【請求項８】
前記バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｎ２１Ｄ、Ｑ３５Ｄ、Ｅ３８Ｑ、Ｄ５５Ｑ、Ｄ５５Ｋ、Ｎ７１Ｄ、Ｎ７１Ｑ、Ｌ７５Ａ、Ｎ７６Ｄ、Ｅ７９Ｑ、Ｎ８５Ｄ、Ｎ８５Ｑ、Ｌ８９Ａ、Ｆ９６Ａ、Ｍ９７Ａ、Ｌ１２４Ａ、Ｍ１２５Ａ、Ｑ１３０Ｅ、Ｑ１３５Ｅ、Ｎ１３６Ｄ、Ｅ１４３Ｑ、Ｑ１４６Ｅ、Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｋ、Ｅ１５３Ｋ、Ｅ１５３Ｑ、Ｋ１５８Ｅ、Ｅ１６２Ｑ、Ｅ１６３Ｑ、Ｄ１６５Ｎ、Ｉ１７１Ａ、Ｎ１９５Ｄ、およびＮ１９５Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を有する、請求項６～７のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
【請求項９】
前記バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ、Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ、Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ、Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、およびＮ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄからなる群から選択されるアミノ酸置換を有する、請求項６～８のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
【請求項１０】
前記バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、ｉ）配列番号１１３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ））、ｉｉ）配列番号１１４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号１１５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１９５Ｄ））、ｉｖ）配列番号１１６（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ））、ｖ）配列番号１１７（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１５３Ｑ））、ｖｉ）配列番号１１８（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ３８Ｑ））、ｖｉｉ）配列番号１１９（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ））、ｖｉｉｉ）配列番号１２０（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３５Ｅ））、ｉｘ）配列番号１２１（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ３５Ｄ））、ｘ）配列番号１２２（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１４６Ｅ））、ｘｉ）配列番号１２３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７６Ｄ））、ｘｉｉ）配列番号１２４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１６２Ｑ））、ｘｉｉｉ）配列番号１２５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１６３Ｑ））、ｘｉｖ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ２１Ｄ）、ｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ））、ｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ７９Ｑ）、ｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３０Ｅ）、ｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１３６Ｄ）、ｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１４３Ｑ）、ｘｘ）配列番号２２７（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｋ））、ｘｘｉ）配列番号２２６（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１５３Ｋ））、ｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｋ１５８Ｅ）、ｘｘｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ１６５Ｎ）、ｘｘｉｖ）配列番号２２５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ））、ｘｘｖ）配列番号２２８（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ））、ｘｘｖｉ）配列番号２２９（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号２３０（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号２３１（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｉｘ）配列番号２３２（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘ）配列番号２３３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉ）配列番号２３４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉｉ）配列番号２３５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｆ９６Ａ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｍ９７Ａ））、ｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ８９Ａ））、ｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ１２４Ａ））、ｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｍ１２５Ａ））、ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ７５Ａ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｉ１７１Ａ））、ｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ））、ｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｑ））、ｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１９５Ｑ））、ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ））、ｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ））、ｘｌ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ）、ｘｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ））、ｘｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ））、ｘｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ）、ｘｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ））、ｘｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ））、およびｘｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｋ））からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、請求項６～９のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年１０月３日に出願された、米国仮特許出願第６２／７４０，８１３号、２０１９年２月２５日に出願された、米国仮特許出願第６２／８１０，０３８号、および２０１９年５月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／８４８，５１２号の利益を主張し、その全ては、全ての目的のためにそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 7,600 文字）【背景技術】
【０００２】
Ｔ細胞が効果的な抗腫瘍応答を開始するためには、３つのことが起こらなければならない。Ｔ細胞が、第１に、腫瘍環境でＭＨＣによって提示される抗原性腫瘍ペプチドに関与しなければならない。第２に、共刺激分子がＴ細胞に結合しなければならない。かつ第３に、Ｔ細胞が、ＩＬ－１２およびＩＬ－２などのサイトカインによって、分化および増殖を可能にするＩＦＮγなどの共刺激性サイトカインを産生するように誘導されなければならない。サイトカイン誘導の不在下での単独の腫瘍ペプチドの認識は、Ｔ細胞がアネルギー性になり、それによって耐性をもたらす。したがって、癌免疫療法における非常に有望なアプローチは、サイトカインベースの治療である。実際には、ＩＬ－２は、転移性腎細胞癌および悪性黒色腫を有する患者への使用について承認されている。しかしながら、現在、ヒトにおける組換えＩＬ－１２の承認された使用はない。
【０００３】
組換えＩＬ－１２は、免疫系の活性化におけるその幅広い効果のために、有望なサイトカインベースの治療である。しかしながら、ＩＬ－１２は、これまでのところ、毒性のためにヒト臨床試験においてハードルに直面している。他のサイトカインと同様に、ＩＬ－１２の短い半減期は、頻繁なボーラス注射を必要とする。
【０００４】
加えて、ＩＬ－１２は、生物学的に活性なＩＬ－１２ヘテロ二量体を形成するように共有結合されたα鎖（ｐ３５サブユニット、ＩＬ－１２ｐ３５）およびβ鎖（ｐ４０サブユニット、ＩＬ－１２ｐ４０）からなる。ＩＬ－１２は、Ｔ細胞上のＩＬ－１２受容体β１（ＩＬ－１２Ｒβ１）およびＩＬ－１２受容体β２（ＩＬ－１２Ｒβ２）からなる二量体ＩＬ－１２受容体複合体に結合し、ＩＦＮγ分泌を誘導することによる結合を通してその細胞シグナル伝達機能を発揮する。しかしながら、ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットは、ＩＬ－１２受容体への結合について競合することによってＩＬ－１２活性をアンタゴナイズすることが報告されているホモ二量体としても存在することができる。
【０００５】
本発明は、新規ＩＬ－１２－Ｆｃ融合タンパク質、および低下した有効性を有する新規ＩＬ－１２バリアントを提供することによって、ＩＬ－１２の短い半減期に対処する。
【発明の概要】
【０００６】
一態様では、本発明は、ａ）バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットドメインおよび第１のＦｃドメインを含む第１の融合タンパク質であって、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットドメインが、当該第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第１の融合タンパク質と、ｂ）ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットドメインおよび第２のＦｃドメインを含む第２の融合タンパク質であって、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットドメインが、当該ＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第２の融合タンパク質と、を含み、当該第１および当該第２のＦｃドメインが、当該第１および当該第２のＦｃドメインのヘテロ二量体化を促進する修飾を含む、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｅ５９Ｋ、Ｅ５９Ｑ、Ｄ
１８Ｎ、Ｄ１８Ｋ、Ｅ３２Ｑ、Ｅ３３Ｑ、Ｄ３４Ｎ、Ｄ３４Ｋ、Ｑ４２Ｅ、Ｓ４３Ｅ、Ｓ４３Ｋ、Ｅ４５Ｑ、Ｑ５６Ｅ、Ｄ６２Ｎ、Ｅ７３Ｑ、Ｄ８７Ｎ、Ｋ９９Ｅ、Ｋ９９Ｙ、Ｅ１００Ｑ、Ｎ１０３Ｄ、Ｎ１０３Ｑ、Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１１３Ｑ、Ｑ１４４Ｅ、Ｄ１６１Ｎ、Ｒ１５９Ｅ、Ｋ１６３Ｅ、Ｅ１８７Ｑ、Ｎ２００Ｄ、Ｎ２００Ｑ、Ｎ２１８Ｑ、Ｑ２２９Ｅ、Ｅ２３５Ｑ、Ｃ２５２Ｓ、Ｑ２５６Ｎ、Ｋ２５８Ｅ、Ｋ２６０Ｅ、Ｅ２６２Ｑ、Ｋ２６４Ｅ、Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２８１Ｑ、およびＥ２９９Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
【０００７】
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ、Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、およびＥ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅからなる群から選択されるアミノ酸置換を有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
【０００８】
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、ｉ）配列番号５７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ））、ｉｉ）配列番号５８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号５９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ））、ｉｖ）配列番号６０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｄ））、ｖ）配列番号６１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｖｉ）配列番号６２（ＩＬ
－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ））、ｖｉｉ）配列番号６３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ））、ｖｉｉｉ）配列番号６４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ））、ｉｘ）配列番号６５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ））、ｘ）配列番号６６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ６２Ｎ））、ｘｉ）配列番号６７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ））、ｘｉｉ）配列番号６８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｉｉｉ）配列番号６９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｉｖ）配列番号７０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖ）配列番号７１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｖｉ）配列番号７２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖｉｉ）配列番号７３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１６１Ｎ））、ｘｖｉｉｉ）配列番号７４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ７３Ｑ））、ｘｉｘ）配列番号７５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ１４４Ｅ））、ｘｘ）配列番号７６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２６２Ｑ））、ｘｘｉ）配列番号７７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１００Ｑ））、ｘｘｉｉ）配列番号７８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｎ））、ｘｘｉｉｉ）配列番号７９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３３Ｑ））、ｘｘｉｖ）配列番号８０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２２９Ｅ））、ｘｘｖ）配列番号８１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２３５Ｑ））、ｘｘｖｉ）配列番号８２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２５６Ｎ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号８３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２９９Ｑ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号８４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ８７Ｎ））、ｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ）、ｘｘｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ）、ｘｘｘｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ）、ｘｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ）、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号２０５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ））、ｘｘｘｖ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ９９Ｅ）、ｘｘｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ１６３Ｅ）、ｘｘｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１８７Ｑ）、ｘｘｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２５８Ｅ）、ｘｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２６０Ｅ）、ｘｌ）配列番号２０６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉ）配列番号２０７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｉ）配列番号２０８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ））、ｘｌｉｉｉ）配列番号２０９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｖ）配列番号２１０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ））、ｘｌｖ）配列番号２１１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ））、ｘｌｖｉ）配列番号２１２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｌｖｉｉ）配列番号２１３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ））、ｘｌｖｉｉｉ）配列番号２１４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ））、ｘｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ））、ｌ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ））、ｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ））、ｌｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ））、ｌｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ））、ｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ
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【０００９】
いくつかの実施形態では、本発明は、当該バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、配列番号３（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）前駆体配列）および配列番号４（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）成熟形態配列）からなる群から選択されるポリペプチド配列と少なくとも９０％の同一性を有し、かつ／または当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、配列番号１（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ＩＬ－１２ｐ３５）前駆体配列）および配列番号２（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ＩＬ－１２ｐ３５）成熟形態配列）からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
【００１０】
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットである、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
（【００１１】以降は省略されています）

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