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公開番号2025043453
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-04-01
出願番号2023150734
出願日2023-09-19
発明の名称血糖制御能力の推定方法及び装置
出願人国立大学法人東京大学,国立大学法人神戸大学
代理人個人,個人
主分類A61B 5/145 20060101AFI20250325BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】簡便な計算でグルコースホメオスタシスに関するパラメータを推定する。
【解決手段】被験者に投与した総グルコース量Fと、総グルコース量が投与された当該被験者の血糖変動Gと、を用いて、血糖を規定している式F=K・Gを用いて、血糖制御能力Kを推定するものであり、血糖制御能力Kは、PID制御におけるP成分、I成分、D成分からなるベクトルとして推定される。
【選択図】図16
特許請求の範囲【請求項１】
被験者に投与した総グルコース量Fと、総グルコース量が投与された当該被験者の血糖変動Gと、を用いて、血糖を規定している式
TIFF
2025043453000072.tif
7
169
を用いて、血糖制御能力Kを推定するものであり、血糖制御能力Kは、PID制御におけるP成分、I成分、D成分からなるベクトルとして推定される、
血糖制御能力推定方法。
続きを表示（約 3,200 文字）【請求項２】
前記血糖制御能力Kは、
TIFF
2025043453000073.tif
33
169
として規定され、
ここで、
TIFF
2025043453000074.tif
14
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はP成分、
TIFF
2025043453000075.tif
14
169
はI成分、
TIFF
2025043453000076.tif
14
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はD成分、であり、
k
Glub
は、血糖による血糖降下作用(glucose effectiveness)、
k
Sen
は、インスリン感受性(insulin sensitivity)、
k
Sb
は、基礎インスリン分泌(basal insulin secretion)、
k
Sp
は、追加インスリン分泌(potentiation factor of insulin secretion)、
k
Sf
は、初期インスリン分泌(first-phase insulin secretion)、
1-k
r
は、肝臓でのインスリンクリアランス(hepatic insulin clearance)、
k
Ic
は、末梢でのインスリンクリアランス(peripheral insulin clearance)、
である、
請求項１に記載の血糖制御能力推定方法。
【請求項３】
前記血糖変動Gは、血糖波形から取得した曲面下面積、時間方向の歪み度合い、変動幅である、
請求項１に記載の血糖制御能力推定方法。
【請求項４】
前記血糖変動Gは、曲面下面積、時間方向の歪み度合い、変動幅に相当する式からなる３次元ベクトル
TIFF
2025043453000077.tif
26
169
によって規定され、
Gは、持続血糖測定装置によって取得された血糖値、
G
b
は、空腹時血糖値であり、
G
max
は、持続血糖測定装置によって取得された血糖値の最大値、
G
min
は、持続血糖測定装置によって取得された血糖値の最小値である、
請求項３に記載の血糖制御能力推定方法。
【請求項５】
被験者に投与した糖の総量Fと、当該被験者の血糖変動Gは、少なくとも３種類の糖負荷パターンに基づいて取得される、請求項１に記載の血糖制御能力推定方法。
【請求項６】
請求項１～５いずれか１項に記載の血糖制御能力推定方法を、コンピュータに実行させるためのコンピュータプログラム。
【請求項７】
メモリと、プロセッサと、を備え、
前記メモリには、被験者に投与した総グルコース量Fと、総グルコース量が投与された当該被験者の血糖変動Gと、血糖制御能力Kと、の関係を規定する式
TIFF
2025043453000078.tif
7
169
が格納されており、
前記プロセッサは、入力された総グルコース量F及び血糖変動Gと、上記式を用いて、血糖制御能力Kを推定するものであり、血糖制御能力Kは、PID制御におけるP成分、I成分、D成分からなるベクトルとして推定される、
血糖制御能力推定装置。
【請求項８】
前記血糖制御能力Kは、
TIFF
2025043453000079.tif
33
169
として規定され、
ここで、
TIFF
2025043453000080.tif
14
169
はP成分、
TIFF
2025043453000081.tif
14
169
はI成分、
TIFF
2025043453000082.tif
14
169
はD成分、であり、
k
Glub
は、血糖による血糖降下作用(glucose effectiveness)、
k
Sen
は、インスリン感受性(insulin sensitivity)、
k
Sb
は、基礎インスリン分泌(basal insulin secretion)、
k
Sp
は、追加インスリン分泌(potentiation factor of insulin secretion)、
k
Sf
は、初期インスリン分泌(first-phase insulin secretion)、
1-k
r
は、肝臓でのインスリンクリアランス(hepatic insulin clearance)、
k
Ic
は、末梢でのインスリンクリアランス(peripheral insulin clearance)、
である、
請求項７に記載の血糖制御能力推定装置。
【請求項９】
グルコースを投与した際の血糖とインスリン、C-ペプチド濃度を測定する高血糖クランプ試験と、グルコースとインスリンを投与した際の血糖とインスリン、C-ペプチド濃度を測定する高インスリン正常血糖クランプ試験と、からなるクランプ試験を実行し、以下の式、
TIFF
2025043453000083.tif
34
169
に基づいて、
k
Sb
は、基礎インスリン分泌(basal insulin secretion)、
k
Sp
は、追加インスリン分泌(potentiation factor of insulin secretion)、
k
Sf
は、初期インスリン分泌(first-phase insulin secretion)、
1-k
r
は、肝臓でのインスリンクリアランス(hepatic insulin clearance)、
k
Ic
は、末梢でのインスリンクリアランス(peripheral insulin clearance)、
k
Cc
は、C-ペプチドクリアランス(C-peptide clearance)、
を推定する血糖制御能力推定方法。
ここで、
Cは、クランプ試験で取得したC-ペプチド濃度であり、
Gは、クランプ試験で取得した血糖値であり、
Iは、クランプ試験で取得したインスリン濃度であり、
ｆは、インスリン投与量であり、
各添字は、クランプ試験における時刻であり、
0は測定開始時、
t1は、グルコース投与後、最初の数分、
t2、t3、t4は、高血糖クランプ試験において血糖値がほぼ定常状態になった時刻、
t5、t6は、高インスリンクランプ試験においてインスリン濃度がほぼ定常状態になった時刻、である。
【請求項１０】
請求項９に記載の血糖制御能力推定方法を、コンピュータに実行させるためのコンピュータプログラム。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルコースホメオスタシスに関するパラメータの推定に関するものである。
続きを表示（約 2,700 文字）【背景技術】
【０００２】
ホメオスタシスはバイオロジカルシステムにおける生理機能の制御機構を理解するための基本的な概念であり、その原理を解明することは生物学における主要な目的の一つである。血糖値はホメオスタシスが保たれている変数の一つである。グルコースの主な調整因子はインスリンとグルコースそのものであり、そのホメオスタシスを表現するための様々な数学モデルやパラメータが作られてきた。
【０００３】
生理学における恒常性調節機構は、工学的な制御システム解析を適用することで記述されてきた。最も有名な概念はフィードバックシステムであり、グルコースとインスリンを結ぶフィードバックを表現するために様々な数学モデルが開発されてきた。代表的なものにβIGモデルがあり、このモデルは、双曲線法則と呼ばれるインスリン分泌とインスリン感受性の間のよく知られた関係を表現することができる。この法則は、インスリン感受性の低下に伴い、グルコースホメオスタシスを維持するためにインスリン分泌が増加し、インスリン感受性と分泌能を表す双曲線上を代償的に移動することを示している。そのため、インスリン感受性とインスリン分泌の積として定義されるdisposition index(DI)が、グルコースホメオスタシスの指標として使われてきている。
【０００４】
工学的な制御システム解析の応用として、proportional-integral-derivative (PID) 制御の概念とインスリン分泌のパターンを関連付ける研究も行われている（非特許文献１）。インスリン分泌は3つのフェーズを持つことが報告されており、それぞれはPID制御におけるproportional(P)、integral(I)、derivative(D)成分と解釈できる。
【０００５】
これらのモデルでは、主にインスリン分泌とインスリン感受性の制御に焦点が当てられているが、インスリンクリアランスとglucose effectiveness（血糖による血糖降下作用)もグルコースホメオスタシス維持に重要な役割を担っている。本発明者等は、インスリン感受性とインスリン分泌に加え、インスリンクリアランスを取り入れた指標であるDI/cleの概念を提唱し、健常者ではインスリン分泌、インスリン感受性、インスリンクリアランスがDI/cleを表す双曲面上に分布していることを示した（非特許文献２）。しかし、DI/cleが一定であっても、血糖値の動態は異なることがある。血糖値は常に安定しているわけではなく、外的・内的擾乱を常に受けていることを考えると、血糖動態を表現できる指標や、血糖調節に関するパラメータと血糖動態を結びつける数式を作ることがグルコースホメオスタシスの理解に不可欠である。さらに、グルコースホメオスタシス維持におけるglucose effectiveness とDI/cleの関係も依然として不明である。さらに、インスリンクリアランスとglucose effectivenessの分子メカニズムはまだ十分に解明されていないため、数理モデリングの専門知識を持たない研究者が、複雑な数値計算なしにこれらのパラメータを容易に推定できる方法が必要である。
【０００６】
グルコースホメオスタシスが破綻すると、糖尿病や様々な合併症が引き起こされる。グルコースホメオスタシスの破綻状態は、部分的には血糖値が高いことによって特徴付けられるが、これは空腹時血糖値(FBG)と経口ブドウ糖負荷試験(OGTT)における120分で血漿グルコース濃度から推定することができる。グルコース濃度以外にも、グルコースの変動は、合併症の発症や予後に寄与している。発明者等の研究で、血糖値に関連する指標の根底には濃度、変動、自己相関という3つの異なる成分が存在し、それぞれ独立して合併症と関連していることが明らかになっている。しかし、これらの研究の多くは相関解析にとどまっており、これらの3つの成分がグルコースホメオスタシスの根底にあるパラメータとどのように関連しているかは依然として不明である。血糖動態(glucose dynamics)から血糖コントロール（glycemic control）の基礎となるパラメータの異常をより正確に推測するためには、血糖動態(glucose dynamics)とグルコース調節に関するパラメータをつなぐ数式を明らかにする必要がある。
【０００７】
一方、生活習慣病、糖尿病を「簡便」かつ「正確」に推定する方法の確立は公衆衛生上の大きな課題であり、幾つかの血糖値のモニタリング手法が知られている。代表的なものとしては、持続血糖測定装置を例示することができる。持続血糖測定装置は、皮下に刺した細いセンサーにより皮下の間質液中の糖濃度を持続的に測定することで、採血を伴うことなく、血糖変動を持続的に測定するものである。特許文献１、特許文献２には、持続血糖測定装置により得られた情報を用いて異常を推定する方法が開示されているが、血糖変動に基づいた異常判定手法については必ずしも確立されてはいない。また、血糖変動がどのように規定されているのかについても解明されていない。
【０００８】
クランプ試験は、グルコースを投与した際の血糖とインスリン、C-ペプチド濃度を測定する高血糖クランプ試験と、グルコースとインスリンを投与した際の血糖とインスリン、C-ペプチド濃度を測定する高インスリン正常血糖クランプ試験と、からなる。クランプ試験は、インスリンクリアランス及びインスリン感受性などを解析的に算出できる手法として開発されたものである（非特許文献３）。本明細書において、「クランプ試験」という用語は、原則として、高血糖クランプと高インスリン正常血糖クランプを組み合わせた試験を意味し、後述する実施形態では、このクランプ試験を、a hyperglycemic and a hyperinsulinemic-euglycemic clampと称している。クランプ試験は正確であるが、数理モデルを用いた解析が必要となる。
【０００９】
クランプ試験や持続血糖測定装置のような既存の手法から得られる情報を用いて、グルコースホメオスタシスに関するパラメータを推定できれば有利である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
US11,385,237
US2020/0205742
【非特許文献】
（【００１１】以降は省略されています）

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