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公開番号2025042757
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-03-28
出願番号2023149871
出願日2023-09-15
発明の名称薬剤の組み合わせ予測方法および薬剤の組み合わせ予測装置
出願人国立大学法人九州工業大学
代理人個人,個人
主分類G16B 5/00 20190101AFI20250321BHJP(特定の用途分野に特に適合した情報通信技術)
要約【課題】医療、製薬、創薬および生物学研究など様々な分野において有用である薬剤の組み合わせ予測方法および薬剤の組み合わせ予測装置を提供する。
【解決手段】本発明の薬剤の組み合わせ予測方法は、疾患モジュールと、薬剤Aモジュールと、薬剤Bモジュールと、をヒトの網羅的なPPIにマッピングしたタンパク質間相互作用ネットワークを構築する工程と、タンパク質間相互作用ネットワーク上におけるこれらのモジュールの位置関係、近接性、および相関関係を求める工程と、求められた位置関係、近接性、および相関関係に基づいて、位置関係スコア、距離関係スコア、および相関関係スコアを求める工程と、求められた位置関係スコア、距離関係スコアP、および相関関係スコアに基づいて、疾患に対する薬剤Aと薬剤Bを組み合わせた場合の効果を示す予測スコアを求める工程と、を含む。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
遺伝子情報をノード、前記遺伝子情報間の作用効果に関する情報を前記ノード間を結ぶエッジとして表されたタンパク質間相互作用ネットワークであり、
（１－１）前記遺伝子情報がある疾患の原因に関連する疾患原因関連遺伝子情報であり、複数の前記疾患原因関連遺伝子情報の集合である疾患モジュールと、
（１－２）前記遺伝子情報が薬剤Ａに関連する薬剤Ａ関連遺伝子情報であり、複数の前記薬剤Ａ関連遺伝子情報の集合である薬剤Ａモジュールと、
（１－３）前記遺伝子情報が前記薬剤Ａとは異なる薬剤Ｂに関連する薬剤Ｂ関連遺伝子情報であり、複数の前記薬剤Ｂ関連遺伝子情報の集合である薬剤Ｂモジュールと、
をヒトの網羅的なＰＰＩ（Ｐｒｏｔｅｉｎ－ＰｒｏｔｅｉｎＩｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ）にマッピングした前記タンパク質間相互作用ネットワークを構築する工程と、
前記タンパク質間相互作用ネットワークにおける
（２－１）前記疾患モジュールと前記薬剤Ａモジュール
（２－２）前記疾患モジュールと前記薬剤Ｂモジュール
に基づいて、前記疾患モジュールと前記薬剤Ａモジュールが前記タンパク質間相互作用ネットワークにおいて重複しているか否か、前記疾患モジュールと前記薬剤Ｂモジュールが前記タンパク質間相互作用ネットワークにおいて重複しているか否か、および前記薬剤Ａモジュールと前記薬剤Ｂモジュールが前記タンパク質間相互作用ネットワークにおいて重複しているか否か、を示す位置関係を求める工程と、
前記（２－１）および前記（２－２）に基づいて、前記薬剤Ａまたは前記薬剤Ｂを単独で投与したときに、前記疾患への治療効果の起こりやすさを示す近接性（前記タンパク質間相互作用ネットワークにおける前記（２－１）および前記（２－２）の距離関係）を求める工程と、
前記（２－１）および前記（２－２）に基づいて、前記薬剤Ａまたは前記薬剤Ｂを単独で投与したときに、前記疾患への影響の大きさを示す相関関係（前記タンパク質間相互作用ネットワークにおける前記（２－１）または前記（２－２）と前記疾患の遺伝子発現情報との相関関係）を求める工程と、
前記位置関係に基づいて、前記疾患モジュール、前記薬剤Ａモジュール、および前記薬剤Ｂモジュールの位置関係スコアＴ
QAB
を求める工程と、
前記近接性に基づいて、前記疾患モジュール、前記薬剤Ａモジュール、および前記薬剤Ｂモジュールの距離関係スコアＰ
QAB
を求める工程と、
前記相関関係に基づいて、前記疾患モジュール、前記薬剤Ａモジュール、および前記薬剤Ｂモジュールの相関関係スコアＣ
QAB
を求める工程と、
前記位置関係スコアＴ
QAB
、前記距離関係スコアＰ
QAB
、および前記相関関係Ｃ
QAB
スコアに基づいて、前記疾患に対する前記薬剤Ａと前記薬剤Ｂを組み合わせた場合の効果を示す予測スコアを求める工程と、
を含む薬剤の組み合わせ予測方法。
続きを表示（約 3,500 文字）【請求項２】
前記相関関係を求める工程の前に、ネットワーク伝播を用いて、新たな前記疾患原因関連遺伝子、新たな前記薬剤Ａ関連遺伝子、および新たな前記薬剤Ｂ関連遺伝子を推定し、前記疾患モジュールに存在していなかった新たな疾患原因関連遺伝子、前記薬剤Ａモジュールに存在していなかった新たな薬剤Ａ関連遺伝子、および前記薬剤Ｂモジュールに存在していなかった新たな薬剤Ｂ関連遺伝子を求める工程
を含む請求項１に記載の薬剤の組み合わせ予測方法。
【請求項３】
前記位置関係スコアＴ
QAB
は、前記疾患モジュール、前記薬剤Ａモジュール、および前記薬剤Ｂモジュールの位置関係に基づいて、スコアが割り当てられた下記クラス１～６のいずれかに分類することにより求められるものである請求項１または２に記載の薬剤の組み合わせ予測方法。
（クラス１）前記薬剤Ａモジュールと、前記薬剤Ｂモジュールと、前記疾患モジュールと、は３つとも重複する
（クラス２）前記薬剤Ａモジュールと前記疾患モジュールは重複し、前記薬剤Ｂモジュールと前記疾患モジュールも重複するが、前記薬剤Ａモジュールと前記薬剤Ｂモジュールは重複しない
（クラス３－１）前記薬剤Ａモジュールと前記薬剤Ｂモジュールは重複し、前記薬剤Ａモジュールと前記疾患モジュールも重複するが、前記薬剤Ｂモジュールと前記疾患モジュールは重複しない
（クラス３－２）前記薬剤Ａモジュールと前記薬剤Ｂモジュールは重複し、前記薬剤Ｂモジュールと前記疾患モジュールも重複するが、前記薬剤Ａモジュールと前記疾患モジュールは重複しない
（クラス４－１）前記薬剤Ａモジュールと前記疾患モジュールは重複するが、前記薬剤Ｂモジュールは前記薬剤Ａモジュールおよび前記疾患モジュールと重複しない
（クラス４－２）前記薬剤Ｂモジュールと前記疾患モジュールは重複するが、前記薬剤Ａモジュールは前記薬剤Ｂモジュールおよび前記疾患モジュールと重複しない
（クラス５）前記薬剤Ａモジュールと前記薬剤Ｂモジュールは重複するが、前記疾患モジュールは前記薬剤Ａモジュールおよび前記薬剤Ｂモジュールと重複しない
（クラス６）前記薬剤Ａモジュールと、前記薬剤Ｂモジュールと、前記疾患モジュールと、はそれぞれ重複しない
【請求項４】
前記距離関係スコアＰ
QAB
は、前記疾患モジュール、前記薬剤Ａモジュール、および前記薬剤Ｂモジュールの近接性に基づいて、
下記式（１）により求められた前記疾患モジュールと前記薬剤Ａモジュールとの距離関係ｄ（Ｑ，Ａ）を正規化およびスケーリングした近接度Ｐ
QA
と、
薬剤Ａを薬剤Ｂに置き換えて下記式（１）により求められた前記疾患モジュールと前記薬剤Ｂモジュールとの距離関係ｄ（Ｑ，Ｂ）を正規化およびスケーリングした近接度Ｐ
QB
と、
の平均を取ることにより求められるものである請求項１または２に記載の薬剤の組み合わせ予測方法。
JPEG
2025042757000009.jpg
35
170
【請求項５】
前記相関関係スコアＣ
QAB
は、前記疾患モジュール、前記薬剤Ａモジュール、および前記薬剤Ｂモジュールの相関関係に基づいて、
前記疾患モジュールに含まれる複数の前記疾患原因関連遺伝子、および前記薬剤Ａモジュールに含まれる複数の前記薬剤Ａ関連遺伝子をベクトル要素とみなして求められるこれらのコサイン類似度Ｃ
QA
と、
前記疾患モジュールに含まれる複数の前記疾患原因関連遺伝子、および前記薬剤Ｂモジュールに含まれる複数の前記薬剤Ｂ関連遺伝子をベクトル要素とみなして求められるこれらのコサイン類似度Ｃ
QB
と、
の絶対値の平均を取ることにより求められるものである請求項１または２に記載の薬剤の組み合わせ予測方法。
【請求項６】
タンパク質間相互データ、疾患原因関連遺伝子データ、疾患特異的な遺伝子発現データ、薬剤特異的な遺伝子発現データが記憶される記憶手段と、
前記タンパク質間相互データと、前記疾患原因関連遺伝子データと、前記薬剤特異的な遺伝子発現データから同定した薬剤関連遺伝子情報と、を参照して、
遺伝子情報をノード、前記遺伝子情報間の作用効果に関する情報を前記ノード間を結ぶエッジとして表されたタンパク質間相互作用ネットワークであり、
（１－１）前記遺伝子情報がある疾患の原因に関連する疾患原因関連遺伝子情報であり、複数の前記疾患原因関連遺伝子情報の集合である疾患モジュールと、
（１－２）前記遺伝子情報が薬剤Ａに関連する薬剤Ａ関連遺伝子情報であり、複数の前記薬剤Ａ関連遺伝子情報の集合である薬剤Ａモジュールと、
（１－３）前記遺伝子情報が前記薬剤Ａとは異なる薬剤Ｂに関連する薬剤Ｂ関連遺伝子情報であり、複数の前記薬剤Ｂ関連遺伝子情報の集合である薬剤Ｂモジュールと、
をヒトの網羅的なＰＰＩ（Ｐｒｏｔｅｉｎ－ＰｒｏｔｅｉｎＩｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ）にマッピングした前記タンパク質間相互作用ネットワークを構築する第１の演算手段と、
前記タンパク質間相互作用ネットワークにおける
（２－１）前記疾患モジュールと前記薬剤Ａモジュール
（２－２）前記疾患モジュールと前記薬剤Ｂモジュール
に基づいて、前記疾患モジュールと前記薬剤Ａモジュールが前記タンパク質間相互作用ネットワークにおいて重複しているか否か、前記疾患モジュールと前記薬剤Ｂモジュールが前記タンパク質間相互作用ネットワークにおいて重複しているか否か、および前記薬剤Ａモジュールと前記薬剤Ｂモジュールが前記タンパク質間相互作用ネットワークにおいて重複しているか否か、を示す位置関係と、
前記（２－１）および前記（２－２）に基づいて、前記薬剤Ａまたは前記薬剤Ｂを単独で投与したときに、前記疾患への治療効果の起こりやすさを示す近接性（前記タンパク質間相互作用ネットワークにおける前記（２－１）および前記（２－２）の距離関係）と、
前記疾患特異的な遺伝子発現データと、前記薬剤特異的な遺伝子発現データと、を参照して、前記（２－１）および前記（２－２）に基づいて、前記薬剤Ａまたは前記薬剤Ｂを単独で投与したときに、前記疾患への影響の大きさを示す相関関係（前記タンパク質間相互作用ネットワークにおける前記（２－１）または前記（２－２）と前記疾患の遺伝子発現情報との相関関係）と、
を求める第２の演算手段と、
前記位置関係に基づいて、前記疾患モジュール、前記薬剤Ａモジュール、および前記薬剤Ｂモジュールの位置関係スコアＴ
QAB
と、
前記近接性に基づいて、前記疾患モジュール、前記薬剤Ａモジュール、および前記薬剤Ｂモジュールの距離関係スコアＰ
QAB
と、
前記相関関係に基づいて、前記疾患モジュール、前記薬剤Ａモジュール、および前記薬剤Ｂモジュールの相関関係スコアＣ
QAB
と、
を求める第３の演算手段と、
前記位置関係スコアＴ
QAB
、前記距離関係スコアＰ
QAB
、および前記相関関係Ｃ
QAB
スコアに基づいて、前記疾患に対する前記薬剤Ａと前記薬剤Ｂを組み合わせた場合の効果を示す予測スコアを求める第４の演算手段と、
を有する薬剤の組み合わせ予測装置。
【請求項７】
前記記憶手段には、さらに、疾患間類似度データ、薬剤間類似度データが記憶され、
前記第２の演算手段は、前記疾患間類似度データと、前記薬剤間類似度データと、を参照して、ネットワーク伝播を用いて、新たな前記疾患原因関連遺伝子、新たな前記薬剤Ａ関連遺伝子、および新たな前記薬剤Ｂ関連遺伝子を推定し、前記疾患モジュールに存在していなかった新たな疾患原因関連遺伝子、前記薬剤Ａモジュールに存在していなかった新たな薬剤Ａ関連遺伝子、および前記薬剤Ｂモジュールに存在していなかった新たな薬剤Ｂ関連遺伝子を求めてから、前記相関関係を求めるものである
請求項６に記載の薬剤の組み合わせ予測装置。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療、製薬、創薬および生物学研究など様々な分野において有用である薬剤の組み合わせ予測方法および薬剤の組み合わせ予測装置に関する。
続きを表示（約 3,300 文字）【背景技術】
【０００２】
がんや糖尿病などの複合疾患には、薬剤を組み合わせる併用療法が有効である。併用療法では、治療効果の向上や各薬剤の投与量の削減、副作用の軽減などが期待される一方、薬剤の組み合わせは直感や経験によって決定されたり、大規模な生物実験が必要であったりする。
しかし、薬剤の組み合わせを直感や経験によって決定するにしても、薬剤の組み合わせは膨大で、全ての組み合わせパターンを試すことは現実的ではない。そこで、計算機を用いた薬剤の組み合わせ予測が求められており、従来技術として、非特許文献１，２に記載のものがある。
【０００３】
非特許文献１には、ネットワークに基づく薬剤の組み合わせ予測に関する技術が開示されている。この技術は、タンパク質間相互作用情報を用いて、疾患と２つの薬剤のインタラクトーム上の位置関係と薬剤間の距離関係から、相乗効果のある薬剤の組み合わせを予測するものである。
また、非特許文献２には、医薬品と治療標的の観点から見たネットワークに基づく疾患と疾患関係との特徴づけに関する技術が開示されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
Cheng F, Kovacs IA, Barabasi AL. Network-based prediction of drug combinations. Nat Commun. 2019 Mar 13;10(1):1197. doi: 10.1038/s41467-019-09186-x. Erratum in: Nat Commun. 2019 Apr 15;10(1):1806. PMID: 30867426; PMCID: PMC6416394.
Iida M, Iwata M, Yamanishi Y. Network-based characterization of disease-disease relationships in terms of drugs and therapeutic targets. Bioinformatics. 2020 Jul 1;36(Suppl_1):i516-i524. doi: 10.1093/bioinformatics/btaa439. PMID: 32657408; PMCID: PMC7355285.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかし、非特許文献１に開示されている組み合わせ予測手法は、タンパク質感の相互作用という生命現象の一つの側面からしか薬剤の相乗効果をとらえていないため、予測精度が低いという問題がある。
また、非特許文献２に開示されている疾患と疾患関係との特徴づけ手法は、タンパク質間相互作用情報と疾患特異的な遺伝子発現プロファイルを用いて、新規適用薬剤を予測するものであるが、薬剤の組み合わせを予測することはできない。
【０００６】
要するに、相乗効果のある薬剤の組み合わせを特定することは、医薬品開発において重要である一方、市場で取引されている薬剤の数は膨大で、その標的は明確ではない部分があったり、治療薬や治療手段が一つも確立されていない疾病も多数存在したりする。このような実情に鑑みると、薬剤の組み合わせを予測するために、非特許文献１に開示されている組み合わせ予測手法は有効な手段であるとはいえるが、タンパク質間相互作用の情報しか用いないことから予測精度が低いため、より予測精度の高い新たな予測手法が求められている。
【０００７】
よって、本発明は、予測精度の高い新たな薬剤の組み合わせ予測方法および薬剤の組み合わせ予測装置を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の薬剤の組み合わせ予測方法は、遺伝子情報をノード、遺伝子情報間の作用効果に関する情報をノード間を結ぶエッジとして表されたタンパク質間相互作用ネットワークであり、
（１－１）遺伝子情報がある疾患の原因に関連する疾患原因関連遺伝子情報であり、複数の疾患原因関連遺伝子情報の集合である疾患モジュールと、
（１－２）遺伝子情報が薬剤Ａに関連する薬剤Ａ関連遺伝子情報であり、複数の薬剤Ａ関連遺伝子情報の集合である薬剤Ａモジュールと、
（１－３）遺伝子情報が薬剤Ａとは異なる薬剤Ｂに関連する薬剤Ｂ関連遺伝子情報であり、複数の薬剤Ｂ関連遺伝子情報の集合である薬剤Ｂモジュールと、
をヒトの網羅的なＰＰＩ（Ｐｒｏｔｅｉｎ－ＰｒｏｔｅｉｎＩｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ）にマッピングしたタンパク質間相互作用ネットワークを構築する工程と、
タンパク質間相互作用ネットワークにおける
（２－１）疾患モジュールと薬剤Ａモジュール
（２－２）疾患モジュールと薬剤Ｂモジュール
に基づいて、疾患モジュールと薬剤Ａモジュールがタンパク質間相互作用ネットワークにおいて重複しているか否か、疾患モジュールと薬剤Ｂモジュールがタンパク質間相互作用ネットワークにおいて重複しているか否か、および薬剤Ａモジュールと薬剤Ｂモジュールがタンパク質間相互作用ネットワークにおいて重複しているか否か、を示す位置関係を求める工程と、
（２－１）および（２－２）に基づいて、薬剤Ａまたは薬剤Ｂを単独で投与したときに、疾患への治療効果の起こりやすさを示す近接性（タンパク質間相互作用ネットワークにおける（２－１）および（２－２）の距離関係）を求める工程と、
（２－１）および（２－２）に基づいて、薬剤Ａまたは薬剤Ｂを単独で投与したときに、疾患への影響の大きさを示す相関関係（タンパク質間相互作用ネットワークにおける（２－１）または（２－２）と疾患の遺伝子発現情報との相関関係）を求める工程と、
位置関係に基づいて、疾患モジュール、薬剤Ａモジュール、および薬剤Ｂモジュールの位置関係スコアＴ
QAB
を求める工程と、
近接性（距離関係）に基づいて、疾患モジュール、薬剤Ａモジュール、および薬剤Ｂモジュールの距離関係スコアＰ
QAB
を求める工程と、
相関関係に基づいて、疾患モジュール、薬剤Ａモジュール、および薬剤Ｂモジュールの相関関係スコアＣ
QAB
を求める工程と、
位置関係スコアＴ
QAB
、距離関係スコアＰ
QAB
、および相関関係Ｃ
QAB
スコアに基づいて、疾患に対する薬剤Ａと薬剤Ｂを組み合わせた場合の効果を示す予測スコアを求める工程と、
を含む。
【０００９】
なお、薬剤の組み合わせ予測方法は、相関関係を求める工程の前に、ネットワーク伝播を用いて、新たな疾患原因関連遺伝子、新たな薬剤Ａ関連遺伝子、および新たな薬剤Ｂ関連遺伝子を推定し、疾患モジュールに存在していなかった新たな疾患原因関連遺伝子、薬剤Ａモジュールに存在していなかった新たな薬剤Ａ関連遺伝子、および薬剤Ｂモジュールに存在していなかった新たな薬剤Ｂ関連遺伝子を求める工程
を含むことが望ましい。
【００１０】
これにより、本発明の薬剤の組み合わせ予測方法によれば、疾患モジュール、薬剤Ａモジュール、および薬剤Ｂモジュールの位置関係（位置関係スコア）と近接性（距離関係スコア）に加えて、これらの相関関係（相関関係スコア）に基づいた予測スコアが求められる。
また、ネットワーク伝播を用いて、新たな疾患原因関連遺伝子、新たな薬剤Ａ関連遺伝子、および新たな薬剤Ｂ関連遺伝子を求める工程を含むことで、相関関係（相関関係スコア）を求める際に、新たに求められた（同定された）重複遺伝子を用いて発現相関を求めることができる。
（【００１１】以降は省略されています）

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