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公開番号2025038213
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-03-18
出願番号2024226360,2023024527
出願日2024-12-23,2018-06-08
発明の名称膜透過性の高い環状ペプチド化合物、及びこれを含むライブラリ
出願人中外製薬株式会社
代理人個人,個人,個人
主分類C07K 7/64 20060101AFI20250311BHJP(有機化学)
要約【課題】非限定的な一側面において、細胞膜透過性(「膜透過性」ともいう。)の高い環状ペプチド化合物をスクリーニングするための、環状ペプチド化合物のライブラリを提供すること。また、非限定的な一側面において、標的分子に特異的に結合できる環状ペプチド化合物を効率的にスクリーニングするための、環状ペプチド化合物のライブラリを提供すること。
【解決手段】標的分子に特異的に結合できる化合物の同定に使用するための、環状ペプチド化合物のライブラリであって、ライブラリが、環状部の側鎖に、(1)インドール骨格、及び(2)置換又は無置換のヒドロキシフェニル基、を有しない環状ペプチド化合物から実質的になり、ライブラリに含まれる環状ペプチド化合物の環状部の側鎖に含まれる芳香環の数の平均が0～3であり、ライブラリに含まれる環状ペプチド化合物の環状部を構成するアミノ酸の数の平均が7～14である、ライブラリ。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
環状ペプチドであって、
（１）前記環状ペプチドを構成するアミノ酸の数が、５～２０であり；
（２）前記環状ペプチドの環状部を構成するアミノ酸には、長側鎖を有するアミノ酸が少なくとも一つ含まれ、前記長側鎖を有するアミノ酸は、以下からなる群：
TIFF
2025038213000771.tif
139
149
TIFF
2025038213000772.tif
98
149
より選択される、環状ペプチド。
続きを表示（約 640 文字）【請求項２】
前記環状部の側鎖に、インドール骨格、及び、置換又は無置換のヒドロキシフェニル基を有さない、請求項１に記載の環状ペプチド。
【請求項３】
前記環状部の側鎖にメチルチオ基、およびチオール基を含まない、請求項１または２に記載の環状ペプチド。
【請求項４】
前記環状部に酸性の側鎖を有する場合、該酸性の側鎖のｐＫａが３．５～１０である、請求項１～３のいずれか１項に記載の環状ペプチド。
【請求項５】
前記環状部に塩基性の側鎖を有する場合、該塩基性の側鎖のＢａｓｉｃｐＫａが４．０～１０である、請求項１～４のいずれか１項に記載の環状ペプチド。
【請求項６】
前記環状部を構成するアミノ酸の数が５～１５である、請求項１～５のいずれか１項に記載の環状ペプチド。
【請求項７】
前記環状ペプチドを構成するＮ置換アミノ酸の数が３以上である、請求項１～６のいずれか１項に記載の環状ペプチド。
【請求項８】
前記Ｎ置換アミノ酸が、Ｎ－アルキルアミノ酸である、請求項７に記載の環状ペプチド。
【請求項９】
前記Ｎ－アルキルアミノ酸が、Ｎ－メチルアミノ酸である、請求項８に記載の環状ペプチド。
【請求項１０】
前記環状ペプチドを構成する非天然アミノ酸の数が４以上である、請求項１～９のいずれか１項に記載の環状ペプチド。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、膜透過性の高い環状ペプチド化合物、これを含むライブラリ、及びそれらの製造方法、並びにスクリーニング方法等に関する。
続きを表示（約 1,700 文字）【背景技術】
【０００２】
近年、中分子化合物(分子量：500～2000)は、tough targetにアクセスできる点で低分子化合物よりも優れており、細胞内に移行できる点で抗体よりも優れている可能性があることから注目を集めている。天然物であるシクロスポリンAはその代表例であり、細胞内標的であるサイクロフィリンを阻害する経口投与可能なペプチドである。
【０００３】
これまで創薬されてきた中分子化合物のほとんどが天然物やその誘導体であり、複雑な化学合成が必要になることが多い。そのため、低分子化合物(分子量500以下）を用いた創薬と比較して中分子創薬のドラッグライクネス（代謝安定性と膜透過性が優れた性質）の解明は進んでいないのが現状である。中分子化合物の代表的な分子種としてペプチドがあるが、ペプチドは一般的に代謝安定性、膜透過性が低いとされてきた。しかし、近年中分子ペプチドがドラッグライクネスを満たすために必要な条件（例えば、環状部を有すること、Ｎ置換アミノ酸数、アミノ酸残基数の範囲、脂溶性)が報告されている（特許文献１）。また、非天然アミノ酸であるＮ－メチルアミノ酸に着目し、翻訳合成によりＮ－メチルペプチドライブラリを作製したとの報告もある（特許文献２）。
【０００４】
一方、ライブラリのデザインに関しては、既知の巨大環状分子の解析結果に基づき、合成巨大環状分子ライブラリをデザインするためのガイドラインが提唱されている（非特許文献１）。しかし、これはペプチド以外の分子を含む巨大環状分子から導き出されたガイドラインであるため、ペプチドに対してこのガイドラインをどのように適用し得るのか明らかではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
国際公開第２０１３／１００１３２号
国際公開第２０１２／０３３１５４号
【非特許文献】
【０００６】
Villar et al., Nat Chem Biol.2014 September; 10(9): 723-731
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、このような状況を鑑みてなされたものであり、非限定的な一側面において、細胞膜透過性（「膜透過性」ともいう。）の高い環状ペプチド化合物をスクリーニングするための、環状ペプチド化合物のライブラリを提供することを課題とする。また、本発明は、非限定的な一側面において、標的分子に特異的に結合できる環状ペプチド化合物を効率的にスクリーニングするための、環状ペプチド化合物のライブラリを提供することを課題とする。本発明は、他の側面において、膜透過性の高い環状ペプチド化合物、又はその製造方法、若しくはスクリーニング方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、標的分子に特異的に結合できる環状ペプチド化合物をスクリーニングする際に、長い側鎖を環状部に有する環状ペプチド化合物を含むライブラリを用いることで、標的分子に特異的に結合できる環状ペプチド化合物のヒット率が向上し得ること、すなわちスクリーニングの効率を高め得ることを見出した。
【０００９】
一方で、従来経口低分子医薬品に採用されていたインドール骨格やヒドロキシフェニル基を有するアミノ酸残基であるトリプトファンやチロシン残基が、実は、高い膜透過性を狙うペプチドには適さないこと、つまり、同構造を有するペプチドは高い膜透過性を発揮することが難しくなることを驚くべきことに見出した。
【００１０】
特に、トリプトファンやチロシン残基のような長い側鎖を有するアミノ酸残基を有する環状ペプチド化合物を含むライブラリを用いて、標的分子に結合できる化合物のパニングを繰り返すと、膜透過性の低い環状ペプチド化合物がヒット化合物として濃縮されることを、本発明者らは見出した。
（【００１１】以降は省略されています）

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