特許ウォッチ

公開番号2025029090
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-03-05
出願番号2024209929,2022150541
出願日2024-12-03,2011-01-06
発明の名称血漿カリクレイン結合タンパク質
出願人武田薬品工業株式会社
代理人個人,個人,個人,個人
主分類C07K 16/40 20060101AFI20250226BHJP(有機化学)
要約【課題】血漿カリクレイン結合タンパク質およびその使用方法の提供。
【解決手段】血漿カリクレイン結合タンパク質は、タンパク質(例えば、epi-Kal2)及び/又は低分子(例えば、AEBSF)と同じエピトープと結合するかあるいは結合に関してそれと競合し、かつプレ血漿カリクレインと結合しない。血漿カリクレイン結合タンパク質は、完全長(例えば、IgG、IgM、IgA、IgD及びIgE)であり得るか、又は抗原結合フラグメント(例えば、Fab、F(ab’)2又はscFvフラグメント)のみを含み得る。この結合タンパク質は、2つの重鎖免疫グロブリンと2つの軽鎖免疫グロブリンを含み得るか、又は一本鎖抗体であり得る。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
血漿カリクレイン（ｐＫａｌ）に結合し、プレカリクレインには結合しない、単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
続きを表示（約 3,600 文字）【請求項２】
血漿カリクレイン（ｐＫａｌ）に結合し、プレカリクレインには結合しない、単離された抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記単離された抗体は、
（ｉ）ＰＹＮＭＹの重鎖相補性決定領域（ＨＣＣＤＲ）１配列とＳＩＲＰＳＧＧＧＴＶＹＡＤＳＶＫＧのＨＣＣＤＲ２配列とＧＦＩＡＡＲＷＹＹＦＤＹのＨＣＣＤＲ３配列とを含む重鎖免疫グロブリン可変ドメイン（Ｖ
Ｈ
）配列およびＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＣＤＲ）１配列とＧＡＳＳＲＡＴのＬＣＣＤＲ２配列とＱＱＹＧＳＳＰＦＴのＬＣＣＤＲ３配列とを含む軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン（Ｖ
Ｌ
）配列；
（ｉｉ）ＷＹＴＭＶのＨＣＣＤＲ１配列とＲＩＹＰＳＧＧＷＴＫＹＡＤＳＶＫＧのＨＣＣＤＲ２配列とＥＧＬＬＷＦＧＥＮＡＦＤＩのＨＣＣＤＲ３配列とを含むＶ
Ｈ
配列およびＳＧＤＱＬＧＤＫＹＶＧのＬＣＣＤＲ１配列とＱＤＴＫＲＰＳのＬＣＣＤＲ２配列とＱＡＷＤＴＳＴＡＧのＬＣＣＤＲ３配列とを含むＶ
Ｌ
配列；
（ｉｉｉ）ＷＹＬＭＩのＨＣＣＤＲ１配列とＹＩＹＰＳＧＧＦＴＹＹＡＤＳＶＫＧのＨＣＣＤＲ２配列とＴＥＧＰＬＳＷＧＹＧＭＤＶのＨＣＣＤＲ３配列とを含むＶ
Ｈ
配列およびＳＧＤＫＬＧＤＫＹＡＣのＬＣＣＤＲ１配列とＱＤＳＫＲＰＳのＬＣＣＤＲ２配列とＱＡＷＤＳＳＴＧＶのＬＣＣＤＲ３配列とを含むＶ
Ｌ
配列；
（ｉｖ）ＷＹＴＭＶのＨＣＣＤＲ１配列とＲＩＹＰＳＧＧＷＴＫＹＡＤＳＶＫＧのＨＣＣＤＲ２配列とＥＧＬＬＷＦＧＥＮＡＦＤＩのＨＣＣＤＲ３配列とを含むＶ
Ｈ
配列およびＳＧＤＱＬＧＤＫＹＶＧのＬＣＣＤＲ１配列とＱＤＴＫＲＰＳのＬＣＣＤＲ２配列とＱＡＷＤＴＳＴＡＧのＬＣＣＤＲ３配列とを含むＶ
Ｌ
配列；
（ｖ）ＷＹＥＭＧのＨＣＣＤＲ１配列とＳＩＹＳＳＧＧＧＴＭＹＡＤＳＶＫＧのＨＣＣＤＲ２配列とＮＰＱＹＳＧＹＤＲＳＬＳＤＧＡＦＤＩのＨＣＣＤＲ３配列とを含むＶ
Ｈ
配列およびＳＧＤＮＬＧＮＫＹＮＳのＬＣＣＤＲ１配列とＱＤＴＫＲＰＳのＬＣＣＤＲ２配列とＱＡＷＤＧＮＶＶのＬＣＣＤＲ３配列とを含むＶ
Ｌ
配列；
（ｖｉ）ＹＹＭＭＶのＨＣＣＤＲ１配列とＹＩＹＳＳＧＧＨＴＶＹＡＤＳＶＫＧのＨＣＣＤＲ２配列とＤＬＦＬＹＤＦＷＳＫＧＡＦＤＩのＨＣＣＤＲ３配列とを含むＶ
Ｈ
配列およびＳＧＥＫＬＧＤＫＹＶＳのＬＣＣＤＲ１配列とＥＤＳＲＲＰＳのＬＣＣＤＲ２配列とＱＡＷＤＳＳＴＡＩのＬＣＣＤＲ３配列とを含むＶ
Ｌ
配列；
（ｖｉｉ）ＨＹＲＭＳのＨＣＣＤＲ１配列とＳＩＹＰＳＧＧＲＴＶＹＡＤＳＶＫＧのＨＣＣＤＲ２配列とＤＫＦＥＷＲＬＬＦＲＧＩＧＮＤＡＦＤＩのＨＣＣＤＲ３配列とを含むＶ
Ｈ
配列およびＳＧＤＫＬＧＤＫＹＴＳのＬＣＣＤＲ１配列とＱＤＩＫＲＰＳのＬＣＣＤＲ２配列とＱＡＷＤＳＰＮＡＲＶのＬＣＣＤＲ３配列とを含むＶ
Ｌ
配列；
（ｖｉｉｉ）ＲＹＩＭＨのＨＣＣＤＲ１配列とＳＩＳＰＳＧＧＬＴＳＹＡＤＳＶＫＧのＨＣＣＤＲ２配列とＥＦＥＮＡＹＨＹＹＹＹＧＭＤＶのＨＣＣＤＲ３配列とを含むＶ
Ｈ
配列およびＲＡＳＧＤＩＧＮＡＬＧのＬＣＣＤＲ１配列とＤＡＳＴＬＱＳのＬＣＣＤＲ２配列とＬＱＧＹＮＹＰＲＴのＬＣＣＤＲ３配列とを含むＶ
Ｌ
配列；
（ｉｘ）ＨＹＬＭＴのＨＣＣＤＲ１配列とＹＩＳＰＳＧＧＨＴＩＹＡＤＳＶＫＧのＨＣＣＤＲ２配列とＶＡＲＧＩＡＡＲＳＲＴＳＹＦＤＹのＨＣＣＤＲ３配列とを含むＶ
Ｈ
配列およびＲＡＧＲＳＩＳＴＹＶＮのＬＣＣＤＲ１配列とＡＡＳＳＬＱＳのＬＣＣＤＲ２配列とＱＱＳＱＳＴＰＹＴのＬＣＣＤＲ３配列とを含むＶ
Ｌ
配列；
（ｘ）ＨＹＬＭＴのＨＣＣＤＲ１配列とＹＩＳＰＳＧＧＨＴＩＹＡＤＳＶＫＧのＨＣＣＤＲ２配列とＶＡＲＧＩＡＡＲＳＲＴＳＹＦＤＹのＨＣＣＤＲ３配列とを含むＶ
Ｈ
配列およびＲＡＳＱＩＶＳＳＲＹＬＡのＬＣＣＤＲ１配列とＧＡＡＳＲＡＴのＬＣＣＤＲ２配列とＱＱＴＹＳＳＰＦＴのＬＣＣＤＲ３配列とを含むＶ
Ｌ
配列；
（ｘｉ）ＨＹＬＭＴのＨＣＣＤＲ１配列とＹＩＳＰＳＧＧＨＴＩＹＡＤＳＶＫＧのＨＣＣＤＲ２配列とＶＡＲＧＩＡＡＲＳＲＴＳＹＦＤＹのＨＣＣＤＲ３配列とを含むＶ
Ｈ
配列およびＲＡＳＱＳＩＳＮＹＬＮのＬＣＣＤＲ１配列とＡＡＳＳＬＱＳのＬＣＣＤＲ２配列とＱＱＳＹＴＳＰＹＴのＬＣＣＤＲ３配列とを含むＶ
Ｌ
配列；
（ｘｉｉ）ＨＹＬＭＴのＨＣＣＤＲ１配列とＹＩＳＰＳＧＧＨＴＩＹＡＤＳＶＫＧのＨＣＣＤＲ２配列とＶＡＲＧＩＡＡＲＳＲＴＳＹＦＤＹのＨＣＣＤＲ３配列とを含むＶ
Ｈ
配列およびＲＡＳＱＩＶＳＳＮＹＬＡのＬＣＣＤＲ１配列とＧＡＳＮＲＡＴのＬＣＣＤＲ２配列とＱＱＳＦＮＩＰＹＴのＬＣＣＤＲ３配列とを含むＶ
Ｌ
配列；
（ｘｉｉｉ）ＨＹＬＭＴのＨＣＣＤＲ１配列とＹＩＳＰＳＧＧＨＴＩＹＡＤＳＶＫＧのＨＣＣＤＲ２配列とＶＡＲＧＩＡＡＲＳＲＴＳＹＦＤＹのＨＣＣＤＲ３配列とを含むＶ
Ｈ
配列およびＲＴＳＱＦＶＮＳＮＹＬＡのＬＣＣＤＲ１配列とＧＡＳＳＲＡＴのＬＣＣＤＲ２配列とＱＱＳＳＲＴＰＷＴのＬＣＣＤＲ３配列とを含むＶ
Ｌ
配列；
（ｘｉｖ）ＨＹＩＭＭのＨＣＣＤＲ１配列とＧＩＹＳＳＧＧＩＴＶＹＡＤＳＶＫＧのＨＣＣＤＲ２配列とＱＲＴＧＶＰＲＲＤＳＦＮＩのＨＣＣＤＲ３配列とを含むＶ
Ｈ
配列およびＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡのＬＣＣＤＲ１配列とＫＡＳＴＬＥＳのＬＣＣＤＲ２配列とＱＱＹＮＴＹＷＴのＬＣＣＤＲ３配列とを含むＶ
Ｌ
配列；
（ｘｖ）ＩＹＳＭＨのＨＣＣＤＲ１配列とＳＩＹＰＳＲＧＭＴＷＹＡＤＳＶＫＧのＨＣＣＤＲ２配列とＲＲＴＧＩＰＲＲＤＡＦＤＩのＨＣＣＤＲ３配列とを含むＶ
Ｈ
配列およびＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡのＬＣＣＤＲ１配列とＫＡＳＴＬＥＳのＬＣＣＤＲ２配列とＱＱＹＮＴＹＷＴのＬＣＣＤＲ３配列とを含むＶ
Ｌ
配列；
（ｘｖｉ）ＶＹＮＭＨのＨＣＣＤＲ１配列とＳＩＹＰＳＧＧＭＴＹＹＡＤＳＶＫＧのＨＣＣＤＲ２配列とＲＲＴＧＩＰＲＲＤＡＦＤＩのＨＣＣＤＲ３配列とを含むＶ
Ｈ
配列およびＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡのＬＣＣＤＲ１配列とＫＡＳＴＬＥＳのＬＣＣＤＲ２配列とＱＱＹＮＴＹＷＴのＬＣＣＤＲ３配列とを含むＶ
Ｌ
配列；
（ｘｖｉｉ）ＨＹＩＭＭのＨＣＣＤＲ１配列とＧＩＹＳＳＧＧＩＴＶＹＡＤＳＶＫＧのＨＣＣＤＲ２配列とＲＲＩＧＶＰＲＲＤＥＦＤＩのＨＣＣＤＲ３配列とを含むＶ
Ｈ
【請求項３】
前記抗体が完全長の抗体である、請求項１または２に記載の単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項４】
前記抗体がＩｇＧ抗体である、請求項１～３のいずれか１項に記載の単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項５】
前記抗体が可溶性Ｆａｂ（ｓＦａｂ）である、請求項１～４のいずれか１項に記載の単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項６】
請求項１～５のいずれか１項に記載の単離された抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする、核酸。
【請求項７】
請求項６に記載の核酸を含む、ベクター。
【請求項８】
前記ベクターが、発現ベクターである、請求項７に記載のベクター。
【請求項９】
請求項６に記載の核酸を含む、宿主細胞。
【請求項１０】
前記細胞が哺乳動物細胞である、請求項９に記載の宿主細胞。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【背景技術】
【０００１】
血漿カリクレインはセリンプロテアーゼの一種である。プレカリクレインは血漿カリクレインの前駆体である。
続きを表示（約 1,900 文字）【発明の概要】
【０００２】
血漿カリクレインは接触系のセリンプロテアーゼ成分であり、様々な炎症性、心血管性、感染性（敗血症）および腫瘍性の疾患の潜在的な薬物標的である（ＳａｉｎｚＩ．Ｍ．ら，ＴｈｒｏｍｂＨａｅｍｏｓｔ９８，７７－８３，２００７）。接触系は、異物のもしくは負荷電の表面との接触時に第XIIａ因子により、または内皮細胞表面上でプロリルカルボキシペプチダーゼにより活性化される（図１）（ＳａｉｎｚＩ．Ｍ．ら，ＴｈｒｏｍｂＨａｅｍｏｓｔ９８，７７－８３，２００７）。血漿カリクレインの活性化により、その第XII因子のフィードバック活性化を介して内因性凝固が増幅され、炎症性ノナペプチドであるブラジキニンの産生を介して炎症が増強される。血漿カリクレインは循環中の主要なキニノゲナーゼとして、主として血管系におけるブラジキニンの生成に関与する。主要な天然の血漿カリクレイン阻害剤であるＣ１阻害剤タンパク質（Ｃ１－ＩＮＨ）の遺伝的欠損により、遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）が引き起こされる。ＨＡＥの患者は、未知のトリガーによりしばしば誘発される有痛性浮腫の急性発作に襲われる（ＺｕｒａｗＢ．Ｌ．ら，ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ３５９，１０２７－１０３６，２００８）。動物モデルにおける薬物使用または遺伝的研究から、血漿カリクレイン－キニン系（血漿ＫＫＳ）が各種疾患に関与すると考えられている。
【０００３】
血漿カリクレイン結合タンパク質（例えば抗体、例えば阻害性抗体）は、効力および特異性が高く、また血中滞留時間が長いため、各種の疾患および状態、例えば、血漿カリクレイン活性が関与する疾患および状態の治療剤として有用である。効力が高いということは、有効性が高く薬物用量が低いと言い換えることができ、また特異性が高いということは、関連するオフターゲットセリンプロテアーゼの阻害により副作用を減少させ得るということである。一般に、低分子セリンプロテアーゼの特異性は抗体阻害剤ほど高くはない。血中滞留時間が長ければ低頻度の投薬が可能となる。
【０００４】
いくつかの態様では、本開示は、活性型の血漿カリクレイン（例えば、ヒト血漿カリクレインおよび／またはマウス血漿カリクレイン）と結合し、かつ例えば、プレ血漿カリクレイン（例えば、ヒトプレ血漿カリクレインおよび／またはマウスプレ血漿カリクレイン）と結合しない単離タンパク質（例えば抗体、例えばヒト抗体）を特徴とする。
【０００５】
いくつかの実施形態では、血漿カリクレイン結合タンパク質は、本明細書に記載のカリクレイン結合タンパク質と同じエピトープと結合するか、または結合に関してそれと競合する。いくつかの実施形態では、血漿カリクレイン結合タンパク質は、本明細書に記載のタンパク質（例えば、ｅｐｉ－Ｋａｌ２）および／または低分子（例えば、ＡＥＢＳＦ）と同じエピトープと結合するかあるいは結合に関してそれと競合し、かつプレ血漿カリクレインと結合しない。
【０００６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のタンパク質は、Ｍ１６２－Ａ０４、Ｍ１６０－Ｇ１２、Ｍ１４２－Ｈ０８、Ｘ６３－Ｇ０６、Ｘ１０１－Ａ０１（本明細書では、ＤＸ－２９２２とも呼ばれる）、Ｘ８１－Ｂ０１、Ｘ６７－Ｄ０３、Ｘ６７－Ｇ０４、Ｘ１１５－Ｂ０７、Ｘ１１５－Ｄ０５、Ｘ１１５－Ｅ０９、Ｘ１１５－Ｈ０６、Ｘ１１５－Ａ０３、Ｘ１１５－Ｄ０１、Ｘ１１５－Ｆ０２、Ｘ１１５－Ｇ０４、Ｍ２９－Ｄ０９、Ｍ１４５－Ｄ１１、Ｍ０６－Ｄ０９およびＭ３５－Ｇ０４からなる群より選択される。
【０００７】
いくつかの実施形態では、血漿カリクレイン結合タンパク質は、Ｘ８１－Ｂ０１と競合するか、またはそれと同じエピトープと結合し、かつ例えば、プレ血漿カリクレインと結合しない。
【０００８】
いくつかの実施形態では、血漿カリクレイン結合タンパク質は、Ｘ６７－Ｄ０３と競合するか、またはそれと同じエピトープと結合し、かつ例えば、プレ血漿カリクレインと結合しない。
【０００９】
いくつかの実施形態では、血漿カリクレイン結合タンパク質は、Ｘ１０１－Ａ０１と競合するか、またはそれと同じ部位と結合し、かつ例えば、プレ血漿カリクレインと結合しない。
【００１０】
いくつかの実施形態では、血漿カリクレイン結合タンパク質は、Ｍ１６２－Ａ０４と競合するか、またはそれと同じ部位と結合し、かつ例えば、プレ血漿カリクレインと結合しない。
（【００１１】以降は省略されています）

関連特許