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公開番号2025010340
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-01-20
出願番号2024191450,2020141720
出願日2024-10-31,2020-08-25
発明の名称乳癌の予後の判定方法
出願人国立大学法人東北大学
代理人弁理士法人三枝国際特許事務所
主分類C12Q 1/6809 20180101AFI20250109BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】本発明は、乳癌の予後の新たな判定方法を提供することを課題とする。
【解決手段】下記27種の全ての遺伝子群を指標とする、乳癌の予後の判定方法:ASPM(配列番号1)、BCL11A(配列番号2)、BF930764(配列番号3)、BIRC5(配列番号4)
、C10orf3(配列番号5)、CCNB2(配列番号6)、CDC45L(配列番号7)、CDCA8(配列
番号8)、CENPF(配列番号9)、FLJ10719(配列番号10)、FLJ11280(配列番号11
)、FLJ14399(配列番号12)、HIS1(配列番号13)、HSPC150(配列番号14)、KIF2C(配列番号15)、LOC51161(配列番号16)、MGC7036(配列番号17)、MKNK2(配列番号18)、PKMYT1(配列番号19)、PLK(配列番号20)、PRC1(配列番号21)
、PTP4A2(配列番号22)、RPS27L(配列番号23)、STMN1(配列番号24)、SULF2(配列番号25)、TGS(配列番号26)、UBE2C(配列番号27)。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
下記２７種の全ての遺伝子群を指標とする、乳癌の予後の判定方法：
ASPM（配列番号１）
BCL11A（配列番号２）
BF930764（配列番号３）
BIRC5（配列番号４）
C10orf3（配列番号５）
CCNB2（配列番号６）
CDC45L（配列番号７）
CDCA8（配列番号８）
CENPF（配列番号９）
FLJ10719（配列番号１０）
FLJ11280（配列番号１１）
FLJ14399（配列番号１２）
HIS1（配列番号１３）
HSPC150（配列番号１４）
KIF2C（配列番号１５）
LOC51161（配列番号１６）
MGC7036（配列番号１７）
MKNK2（配列番号１８）
PKMYT1（配列番号１９）
PLK（配列番号２０）
PRC1（配列番号２１）
PTP4A2（配列番号２２）
RPS27L（配列番号２３）
STMN1（配列番号２４）
SULF2（配列番号２５）
TGS（配列番号２６）
UBE2C（配列番号２７）
続きを表示（約 740 文字）【請求項２】
下記式により求められるTP53 signature scoreがカットオフ値未満である場合に予後が良好と判定する、請求項１に記載の方法：
TP53 signature score＝［下記遺伝子群Ａの発現値の対数の和］／［下記遺伝子群Ｂの発現値の対数の和］
遺伝子群Ａ
ASPM（配列番号１）
BCL11A（配列番号２）
BF930764（配列番号３）
BIRC5（配列番号４）
C10orf3（配列番号５）
CCNB2（配列番号６）
CDC45L（配列番号７）
CDCA8（配列番号８）
CENPF（配列番号９）
FLJ10719（配列番号１０）
HSPC150（配列番号１４）
KIF2C（配列番号１５）
PKMYT1（配列番号１９）
PLK（配列番号２０）
PRC1（配列番号２１）
STMN1（配列番号２４）
TGS（配列番号２６）
UBE2C（配列番号２７）
遺伝子群Ｂ
FLJ11280（配列番号１１）
FLJ14399（配列番号１２）
HIS1（配列番号１３）
LOC51161（配列番号１６）
MGC7036（配列番号１７）
MKNK2（配列番号１８）
PTP4A2（配列番号２２）
RPS27L（配列番号２３）
SULF2（配列番号２５）
【請求項３】
前記遺伝子群が、乳癌患者から採取した乳癌組織又は乳癌細胞から調製したサンプルに由来するものである、請求項１又は２に記載の方法。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、乳癌の予後の判定方法に関する。
続きを表示（約 3,900 文字）【背景技術】
【０００２】
乳がんの独立予後因子としてTP53遺伝子の構造変異が知られているが、簡便で信頼性の高い診断方法がないため、これまで臨床導入されていない。本発明者らは網羅的遺伝子発現解析によって、TP53遺伝子の機能喪失型変異の有無を予測可能な遺伝子発現プロファイル（TP53 signature）を開発し、特許を取得した（特許文献１）。特許文献１に記載の方法では、TP53遺伝子変異型および野生型の遺伝子発現プロファイルとの相関係数を求めることにより腫瘍の TP53signatureステータスを判定する。相関係数を算出するためには、腫瘍の遺伝子発現データの標準化を行う必要があり、標準化を行うためには比較対象となる多数の乳がん症例の発現データが必要となる。比較対象となる多数の症例が必要となること、標準化のアルゴリズムが複雑であること、また標準化により過剰なデータ補正が起こりうる可能性があるため、かかる点を改善された診断法を検討した。その結果、TP53遺伝子変異型で発現上昇する遺伝子群の発現量の総和と発現低下する遺伝子群の発現量の総和の比を算出し、カットオフ値以上の場合にTP53 signature変異型、以下の場合にTP53 signature野生型と診断する方法を報告した（非特許文献１）。
【０００３】
しかしながら当該方法は、ER陽性患者群、Stage I患者群、リンパ節転移陰性患者群、Grade1患者群、年齢が50歳を超える患者群、Ki-67≧10％である患者群における診断精度に課題があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
特許第4370409
【非特許文献】
【０００５】
Oncotarget 9: 14193-14206. 2018
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、乳癌の予後の新たな判定方法を提供することを課題とする。また、本発明は、特に比較的再発リスクの低いで乳癌患者群において高い精度で予後を診断することができる方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
かかる状況の下、本発明者らは、TP53遺伝子の病的変異の有無により発現量に影響を受ける多種多様にある遺伝子のなかで、特定の遺伝子に着目することにより、非常に簡便な方法で、上記課題を解決し得ることを見出し、本発明を完成させた。従って、本発明は以下の項を提供する：
項１．下記２７種の全ての遺伝子群を指標とする、乳癌の予後の判定方法：
ASPM（配列番号１）
BCL11A（配列番号２）
BF930764（配列番号３）
BIRC5（配列番号４）
C10orf3（配列番号５）
CCNB2（配列番号６）
CDC45L（配列番号７）
CDCA8（配列番号８）
CENPF（配列番号９）
FLJ10719（配列番号１０）
FLJ11280（配列番号１１）
FLJ14399（配列番号１２）
HIS1（配列番号１３）
HSPC150（配列番号１４）
KIF2C（配列番号１５）
LOC51161（配列番号１６）
MGC7036（配列番号１７）
MKNK2（配列番号１８）
PKMYT1（配列番号１９）
PLK（配列番号２０）
PRC1（配列番号２１）
PTP4A2（配列番号２２）
RPS27L（配列番号２３）
STMN1（配列番号２４）
SULF2（配列番号２５）
TGS（配列番号２６）
UBE2C（配列番号２７）
項２．下記式により求められるTP53 signature scoreがカットオフ値未満である場合に予後が良好と判定する、項１に記載の方法：
TP53 signature score＝［下記遺伝子群Ａの発現値の対数の和］／［下記遺伝子群Ｂの発現値の対数の和］
遺伝子群Ａ
ASPM（配列番号１）
BCL11A（配列番号２）
BF930764（配列番号３）
BIRC5（配列番号４）
C10orf3（配列番号５）
CCNB2（配列番号６）
CDC45L（配列番号７）
CDCA8（配列番号８）
CENPF（配列番号９）
FLJ10719（配列番号１０）
HSPC150（配列番号１４）
KIF2C（配列番号１５）
PKMYT1（配列番号１９）
PLK（配列番号２０）
PRC1（配列番号２１）
STMN1（配列番号２４）
TGS（配列番号２６）
UBE2C（配列番号２７）
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、乳癌の予後の新たな判定方法を提供することができる。また、本発明は、比較的再発リスクの低い患者群において高い精度で予後を診断することができる方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
左上、Stage I-II乳癌216例を対象としたTP53 signature野生型群（wt群）及びTP53 signature変異型（mt群）のそれぞれの無再発生存率及び生存期間をまとめたグラフ。右上、Stage I-II乳癌216例を対象としたTP53 signature’野生型群（wt群）及びTP53 signature’変異型（mt群）のそれぞれの無再発生存率及び生存期間をまとめたグラフ。左下、ER陽性の148例を対象としたTP53 signature野生型群（wt群）及びTP53 signature変異型（mt群）のそれぞれの無再発生存率及び生存期間をまとめたグラフ。右下、ER陽性の148例を対象としたTP53 signature’野生型群（wt群）及びTP53 signature’変異型（mt群）のそれぞれの無再発生存率及び生存期間をまとめたグラフ。
左上、Stage Iの115例を対象としたTP53 signature野生型群（wt群）及びTP53 signature変異型（mt群）のそれぞれの無再発生存率及び生存期間をまとめたグラフ。右上、Stage Iの115例を対象としたTP53 signature’野生型群（wt群）及びTP53 signature’変異型（mt群）のそれぞれの無再発生存率及び生存期間をまとめたグラフ。左下、リンパ節転移陰性の154例を対象としたTP53 signature野生型群（wt群）及びTP53 signature変異型（mt群）のそれぞれの無再発生存率及び生存期間をまとめたグラフ。右下、リンパ節転移陰性の154例を対象としたTP53 signature’野生型群（wt群）及びTP53 signature’変異型（mt群）のそれぞれの無再発生存率及び生存期間をまとめたグラフ。
左上、グレード１の55例を対象としたTP53 signature野生型群（wt群）及びTP53 signature変異型（mt群）のそれぞれの無再発生存率及び生存期間をまとめたグラフ。右上、グレード１の55例を対象としたTP53 signature’野生型群（wt群）及びTP53 signature’変異型（mt群）のそれぞれの無再発生存率及び生存期間をまとめたグラフ。左下、年齢51歳以上の149例を対象としたTP53 signature野生型群（wt群）及びTP53 signature変異型（mt群）のそれぞれの無再発生存率及び生存期間をまとめたグラフ。右下、年齢51歳以上の149例を対象としたTP53 signature’野生型群（wt群）及びTP53 signature’変異型（mt群）のそれぞれの無再発生存率及び生存期間をまとめたグラフ。
左、Ki-67が10％以上の152例を対象としたTP53 signature野生型群（wt群）及びTP53 signature変異型（mt群）のそれぞれの無再発生存率及び生存期間をまとめたグラフ。右、Ki-67が10％以上の152例を対象としたTP53 signature’野生型群（wt群）及びTP53 signature’変異型（mt群）のそれぞれの無再発生存率及び生存期間をまとめたグラフ。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、特定の遺伝子群を指標とする、乳癌の予後の判定方法に関する。本発明において、用語「遺伝子」には、特に言及しない限り、タンパク質、ｔＲＮＡ、ｒＲＮＡ等の一次構造を規定している構造遺伝子だけでなく、プロモーター、オペレーター等の特定の制御機能を有する核酸上の領域も包含される。従って、本発明において「遺伝子」とは、特に言及しない限り、調節領域、コード領域、エクソン、及びイントロンを区別することなく示すものとする。また、「構造遺伝子」には、元のＤＮＡ配列にサイレント変異が施
されたサイレントＤＮＡも包含される。また、本発明においては、遺伝子発現に干渉するｓｉＲＮＡ等の核酸分子も「遺伝子」に包含される。
（【００１１】以降は省略されています）

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