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公開番号2025004195
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-01-14
出願番号2024177680,2023060867
出願日2024-10-10,2018-05-15
発明の名称がん治療における化学療法剤と組み合わせた抗FGFR2抗体
出願人ファイヴプライムセラピューティクスインク
代理人弁理士法人川口國際特許事務所
主分類A61K 39/395 20060101AFI20250106BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】対象の胃癌を治療する方法を提供する。
【解決手段】胃癌を有する対象に、治療上有効な量の抗線維芽細胞増殖因子受容体2IIIb(抗FGFR2-IIIb)抗体及び修正版FOLFOX6(mFOLFOX6)化学療法(オキサリプラチン、ロイコボリン、5-フルオロウラシル)を投与することを含む方法である。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
対象の胃癌を治療する方法であって、前記対象に、治療上有効な量の抗線維芽細胞増殖因子受容体２ＩＩＩｂ（抗ＦＧＦＲ２－ＩＩＩｂ）抗体及び修正版ＦＯＬＦＯＸ６（ｍＦＯＬＦＯＸ６）化学療法を投与することを含む、前記方法。
続きを表示（約 1,300 文字）【請求項２】
前記抗ＦＧＦＲ２－ＩＩＩｂ抗体が、次の特性：
ａ．ＦＧＦＲ２－ＩＩＩｃに対する親和性よりも高い親和性でＦＧＦＲ２－ＩＩＩｂに結合すること、またはＦＧＦＲ２－ＩＩＩｃに検出可能なレベルで結合しないこと、
ｂ．ヒトＦＧＦＲ２に対するＦＧＦ２の結合を阻害すること、
ｃ．ヒトＦＧＦＲ２に対するＦＧＦ７の結合を阻害すること、
ｄ．マウス腫瘍モデルにおいて、ヒト腫瘍の成長を阻害すること、
ｅ．ＡＤＣＣ活性を誘導すること、
ｆ．増強されたＡＤＣＣ活性を有すること、
ｇ．アフコシル化されていること、ならびに
ｈ．マウス腫瘍モデルにおいて、腫瘍組織中のＰＤ－Ｌ１陽性細胞、ＮＫ細胞、ＣＤ３＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞及びマクロファージのうちの１つ以上の数を対照と比較して増加させることが可能であること
のうちの１つ以上を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記抗ＦＧＦＲ２－ＩＩＩｂ抗体が、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域は、
（ｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、
（ｉｉ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び
（ｉｉｉ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、
前記軽鎖可変領域は、
（ｉｖ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、
（ｖ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び
（ｖｉ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、
請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記抗ＦＧＦＲ２－ＩＩＩｂ抗体の前記重鎖可変ドメインが、配列番号４のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記抗ＦＧＦＲ２－ＩＩＩｂ抗体の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号５のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項３または４に記載の方法。
【請求項６】
前記抗ＦＧＦＲ２－ＩＩＩｂ抗体の前記重鎖可変ドメインが、配列番号４のアミノ酸配列を含む、請求項３～５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記抗ＦＧＦＲ２－ＩＩＩｂ抗体の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号５のアミノ酸配列を含む、請求項３～６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記抗ＦＧＦＲ２－ＩＩＩｂ抗体の前記重鎖が、配列番号２のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項９】
前記抗ＦＧＦＲ２－ＩＩＩｂ抗体の前記軽鎖が、配列番号３のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項３または８に記載の方法。
【請求項１０】
前記抗ＦＧＦＲ２－ＩＩＩｂ抗体の前記重鎖が、配列番号２のアミノ酸配列を含む、請求項３、８または９のいずれか１項に記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１７年５月１６日に出願された米国仮特許出願第６２／５０７，０５３号、及び２０１７年１１月６日に出願された米国仮特許出願第６２／５８１，９９２号の優先権の利益を主張するものであり、当該出願は、その全体が参照により援用される。
続きを表示（約 4,700 文字）【０００２】
本出願は、ｍＦＯＬＦＯＸ６化学療法と組み合わせた特定のがんの治療における、線維芽細胞増殖因子受容体２（ＦＧＦＲ２）に対する抗体、例えば、ＦＧＦＲ２アイソフォームＦＧＦＲ２－ＩＩＩｂ（ＦＧＦＲ２ｂとしても知られる）に対する抗体の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）ファミリーメンバーは、チロシンキナーゼ受容体である既知の４つの線維芽細胞増殖因子受容体１～４（ＦＧＦＲ１～４）及びそのアイソフォームに結合し、個々のＦＧＦは、異なるＦＧＦＲに様々な程度で結合する（Ｚｈａｎｇｅｔａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８１：１５６９４，２００６）。ヒトＦＧＦＲ２のタンパク質配列は、例えば、ＧｅｎＢａｎｋＬｏｃｕｓＡＦ４８７５５３に提供されている。各ＦＧＦＲは、３つの免疫グロブリン（Ｉｇ）様ドメイン（Ｄ１、Ｄ２及びＤ３）を含む細胞外ドメイン（ＥＣＤ）、１回膜貫通ヘリックス、及び細胞内触媒キナーゼドメインからなる（Ｍｏｈａｍｍａｄｉｅｔａｌ．，ＣｙｔｏｋｉｎｅＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒＲｅｖｓ，１６：１０７，２００５）。ＦＧＦは、主に受容体のＤ２及びＤ３における領域を介して受容体に結合する。Ｄ１とＤ２との間のリンカーには、酸性アミノ酸が連続している領域があり、「アシッドボックス」（ＡＢ）と呼ばれる。Ｄ１及びＡＢを含有する領域は、受容体の自己抑制に関与すると考えられており、これは、リガンドへの結合によって緩和される。
【０００４】
ＦＧＦＲは、そのｍＲＮＡの選択的スプライシングが複数あることにより、様々なアイソフォームが生じることを特徴とする（Ｏｒｎｉｔｚｅｔａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：１５２９２，１９９６；ＦＧＦＲ２及びそのアイソフォームの配列については、Ｓｗｉｓｓ－ＰｒｏｔＰ２１８０２及びアイソフォームＰ２１８０２－１～Ｐ２１８０２－２０も参照されたい）。とりわけ、３つ全てのＩｇドメインを含有する型（αアイソフォーム）、またはＤ１を除くＤ２及びＤ３ドメインの２つのＩｇドメインのみを含有する型（βアイソフォーム）がある。ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２及びＦＧＦＲ３において、全ての型が、ＩＩＩａと示されるＤ３の前半部分を含有するが、Ｄ３の後半部分については２つの選択的エクソンが使用され得ることから、ＩＩＩｂ及びＩＩＩｃの型が生じる。ＦＧＦＲ２について、これらの型は、それぞれＦＧＦＲ２－ＩＩＩｂ及びＦＧＦＲ２－ＩＩＩｃ（または、単にＦＧＦＲ２ｂ及びＦＧＦＲ２ｃ）と示され、対応するベータ型は、ＦＧＦＲ２（ベータ）ＩＩＩｂ及びＦＧＦＲ２（ベータ）ＩＩＩｃと示される。ＦＧＦＲ２のＦＧＦＲ２－ＩＩＩｂ型（Ｋ－ｓａｍ－ＩＩとも示される）は、ＦＧＦ１及びＫＧＦファミリーメンバー（ＦＧＦ７、ＦＧＦ１０及びＦＧＦ２２）の両方に対して高親和性の受容体であるが、ＦＧＦＲ２－ＩＩＩｃ（Ｋ－ｓａｍ－Ｉとも示される）は、ＦＧＦ１及びＦＧＦ２の両方によく結合するものの、ＫＧＦファミリーメンバーには結合しない（Ｍｉｋｉｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８９：２４６，１９９２）。実際に、ＦＧＦＲ２－ＩＩＩｂは、ＫＧＦファミリーメンバーに対する唯一の受容体であり（Ｏｒｎｉｔｚｅｔａｌ．，１９９６，ｏｐ．ｃｉｔ．）、そのため、ＫＧＦＲとも示される。
【０００５】
ＦＧＦＲ及びそのアイソフォームは、様々な組織で異なる発現をする。ＦＧＦＲ２－ＩＩＩｂ（ならびにＦＧＦＲ１及びＦＧＦＲ３のＩＩＩｂ型）は、上皮組織に発現するが、ＦＧＦＲ２－ＩＩＩｃは、間葉組織に発現する（Ｄｕａｎｅｔａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７：１６０７６，１９９２；Ｏｒｎｉｔｚｅｔａｌ．，１９９６，ｏｐ．ｃｉｔ．）。これらの受容体のＦＧＦリガンドのいくつかは、反対の発現パターンを有する。このように、ＦＧＦ７（ＫＧＦ）、ＦＧＦ１０及びＦＧＦ２２を含むＫＧＦサブファミリーメンバーは、ＦＧＦＲ２－ＩＩＩｂにのみ結合し（Ｚｈａｎｇｅｔａｌ．，ｏｐ．ｃｉｔ．）、間葉組織に発現することから、上皮細胞のパラクリンエフェクターであり得る（Ｏｒｎｉｔｚｅｔａｌ．，１９９６，ｏｐ．ｃｉｔ．）。対照的に、ＦＧＦ４サブファミリーメンバーＦＧＦ４～６は、ＦＧＦＲ２－ＩＩＩｃに結合し、上皮系及び間葉系の両方で発現することから、オートクリン機能またはパラクリン機能のいずれかを有し得る。ＦＧＦＲ２のアイソフォーム及びそのリガンドの発現パターンから、ＦＧＦＲ２は、上皮間葉相互作用に関与しており（Ｆｉｎｃｈｅｔａｌ．，Ｄｅｖ．Ｄｙｎ．２０３：２２３，１９９５）、そのため、マウスにおけるＦＧＦＲ２－ＩＩＩｂのノックアウトが胚異常及び致死をもたらすことは驚くことではない（ＤｅＭｏｅｒｌｏｏｚｅｅｔａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ１２７：４８３，２０００）。
【０００６】
ＫＧＦ（ＦＧＦ７）及びＫＧＦＲ（ＦＧＦＲ２－ＩＩＩｂ）は、多くの膵癌において過剰発現しており（Ｉｓｈｉｗａｔａｅｔａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５３：２１３，１９９８）、その共発現は、予後不良と相関している（Ｃｈｏｅｔａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１７０：１９６４，２００７）。ＦＧＦＲ２遺伝子の体細胞変異は、子宮内膜（子宮）癌の大規模パネルのうち１２％で認められ、いくつかの試験症例では、腫瘍細胞の生存に必要であった（Ｄｕｔｔｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ１０５：８７１３，２００８）。２つの腫瘍において、ＦＧＦＲ２変異は、アペール症候群に関連する、同じＳ２５２Ｗ置換であることが判明した。ＦＧＦＲ２の増幅及び過剰発現は、特に予後の悪い未分化型びまん性胃癌と関係し、小分子化合物によるＦＧＦＲ２活性の阻害は、かかるがん細胞の増殖を強く阻害した（Ｋｕｎｉｉｅｔａｌ．，ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．６８：２３４０，２００８；Ｎａｋａｍｕｒａｅｔａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１３１：１５３０，２００６）。
【０００７】
ＦＧＦＲシグナル伝達の阻害は、抗腫瘍免疫を改善し、乳癌の転移を減じることが報告されている（例えば、Ｔ．Ｙｅｅｔａｌ．，ＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒＲｅｓ．Ｔｒｅａｔ．１４３：４３５－４４６（２０１４）参照）。抗ＦＧＦＲ２抗体はまた、例えば、胃癌のモデルでも試験されている。具体的な抗ＦＧＦＲ２抗体は、例えば、米国特許第８，１０１，７２３Ｂ２号に記載されており、これには、ヒトＦＧＦＲ２－ＩＩＩｂに結合するが、ＦＧＦＲ２－ＩＩＩｃにはあまり結合しないか、結合しないモノクローナル抗体及びその逆のモノクローナル抗体が含まれる。米国特許出願公開第２０１５－００５０２７３Ａ１号は、ＦＧＦＲ２－ＩＩＩｂに結合する特定のアフコシル化抗体について記載している。
【発明の概要】
【０００８】
本開示は、例えば、対象の胃癌などの消化管癌を治療する方法であって、その対象に、治療上有効な量の抗線維芽細胞増殖因子受容体２（抗ＦＧＦＲ２）及び修正版ＦＯＬＦＯＸ６（ｍＦＯＬＦＯＸ６）化学療法を投与することを含む、方法を含む。いくつかの実施形態において、抗ＦＧＦＲ２抗体は、抗ＦＧＦＲ２－ＩＩＩｂ抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＦＧＦＲ２－ＩＩＩｂ抗体は、次の特性のうちの１つ以上を有する：ＦＧＦＲ２－ＩＩＩｃに対するよりも高い親和性でＦＧＦＲ２－ＩＩＩｂに結合すること、またはＦＧＦＲ２－ＩＩＩｃに検出可能なレベルで結合しないこと、ヒトＦＧＦＲ２に対するＦＧＦ２の結合を阻害すること、ヒトＦＧＦＲ２に対するＦＧＦ７の結合を阻害すること、マウス腫瘍モデルにおいて、ヒト腫瘍の成長を阻害すること、ＡＤＣＣ活性を誘導すること、増強されたＡＤＣＣ活性を有すること、アフコシル化されていること、ならびにマウス腫瘍モデルにおいて、腫瘍組織中のＰＤ－Ｌ１陽性細胞、ＮＫ細胞、ＣＤ３＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞及びマクロファージのうちの１つ以上の数を対照と比較して増加させることが可能であること。
【０００９】
いくつかの実施形態において、抗ＦＧＦＲ２－ＩＩＩｂ抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、配列番号６のアミノ酸配列を含む重鎖超可変領域Ｈ１（ＨＶＲ－Ｈ１）、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、軽鎖可変領域は、配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖超可変領域Ｌ１（ＨＶＲ－Ｌ１）、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態において、抗ＦＧＦＲ２－ＩＩＩｂ抗体の重鎖可変ドメインは、配列番号４のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ＦＧＦＲ２－ＩＩＩｂ抗体の軽鎖可変ドメインは、配列番号５のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ＦＧＦＲ２－ＩＩＩｂ抗体の重鎖可変ドメインは、配列番号４のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ＦＧＦＲ２－ＩＩＩｂ抗体の軽鎖可変ドメインは、配列番号５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ＦＧＦＲ２－ＩＩＩｂ抗体の重鎖は、配列番号２のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ＦＧＦＲ２－ＩＩＩｂ抗体は、配列番号３のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ＦＧＦＲ２－ＩＩＩｂ抗体の重鎖は、配列番号２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ＦＧＦＲ２－ＩＩＩｂ抗体の軽鎖は、配列番号３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ＦＧＦＲ２－ＩＩＩｂ抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＦＧＦＲ２－ＩＩＩｂ抗体は、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ’、及び（Ｆａｂ’）
２
から選択される。
【００１０】
本明細書における方法のいくつかの実施形態において、抗ＦＧＦＲ２－ＩＩＩｂ抗体は、次の特性のうちの１つ以上を有する：位置Ａｓｎ２９７のフコースを欠いていること、κ軽鎖定常領域を含むこと、ＩｇＧ１重鎖定常領域を含むこと、位置Ａｓｎ２９７がフコシル化されている同じアミノ酸配列を有する抗体と比較して、ｉｎｖｉｔｒｏで、増強されたＡＤＣＣ活性を有すること、位置Ａｓｎ２９７がフコシル化されている同じアミノ酸配列を有する抗体と比較して、ＦｃガンマＲＩＩＩＡに対して増強された親和性を有すること、ならびにマウス腫瘍モデルにおいて、腫瘍組織中のＰＤ－Ｌ１陽性細胞、ＮＫ細胞、ＣＤ３＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞及びマクロファージのうちの１つ以上の数を対照と比較して増加させることが可能であること。
（【００１１】以降は省略されています）

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