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公開番号2024161391
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-11-19
出願番号2024118312,2021500521
出願日2024-07-24,2019-07-10
発明の名称抗BCMAキメラ抗原受容体の使用
出願人セルジーンコーポレイション
代理人個人
主分類A61K 35/17 20150101AFI20241112BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】多発性骨髄腫を有する対象においてB細胞成熟抗原(BCMA)発現細胞によって引き起こされる疾患を治療するための医薬品の製造における、BCMA指向性キメラ抗原受容体(CAR)を発現する免疫細胞の組成物の使用、および前記免疫細胞を含む医薬組成物を提供する。
【解決手段】ハイリスク多発性骨髄腫を有する対象においてBCMA発現細胞によって引き起こされる疾患を治療するための医薬品の製造における、BCMA指向性CARを発現する免疫細胞の組成物の師匠であって、組成物は、300×10⁶細胞～600×10⁶細胞の投与用に製剤化され、かつ投与の前に、対象は前治療ラインを2つ以上受けたことがあり、各治療が、プロテアソーム阻害薬、免疫調節薬、及び抗CD38抗体の少なくとも1つを含む、前記使用である。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
ＢＣＭＡ発現細胞を枯渇させることを、それを必要とする対象において行う方法であっ
て、前記対象に、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向性キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現
する免疫細胞の治療上有効な量を投与することを含み、前記免疫細胞は、１５０×１０
６
細胞～４５０×１０
６
細胞の投薬量で投与され、前記投与の前に、前記対象は、プロテア
ソーム阻害薬、レナリドミド、ポマリドミド、サリドマイド、ボルテゾミブ、デキサメタ
ゾン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、シスプ
ラチン、ドキソルビシン、エトポシド、抗ＣＤ３８抗体、パノビノスタット、及びエロツ
ズマブのうちの１つ以上を含む前治療ラインを１つ以上受けたことがある、前記方法。
続きを表示（約 2,400 文字）【請求項２】
ＢＣＭＡ発現細胞によって引き起こされる疾患を治療することを、それを必要とする対
象において行う方法であって、前記対象に、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向性キメラ抗
原受容体（ＣＡＲ）を発現する免疫細胞の治療上有効な量を投与することを含み、前記免
疫細胞は、１５０×１０
６
細胞～４５０×１０
６
細胞の投薬量で投与され、前記投与の前
に、前記対象は、プロテアソーム阻害薬、レナリドミド、ポマリドミド、サリドマイド、
ボルテゾミブ、デキサメタゾン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、カルフィルゾミ
ブ、イキサゾミブ、シスプラチン、ドキソルビシン、エトポシド、抗ＣＤ３８抗体、パノ
ビノスタット、及びエロツズマブのうちの１つ以上を含む前治療ラインを１つ以上受けた
ことがある、前記方法。
【請求項３】
ＢＣＭＡを発現するがんを治療することを、それを必要とする対象において行う方法で
あって、前記対象に、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向性キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を
発現する免疫細胞の治療上有効な量を投与することを含み、前記免疫細胞は、１５０×１
０
６
細胞～４５０×１０
６
細胞の投薬量で投与され、前記投与の前に、前記対象は、プロ
テアソーム阻害薬、レナリドミド、ポマリドミド、サリドマイド、ボルテゾミブ、デキサ
メタゾン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、シ
スプラチン、ドキソルビシン、エトポシド、抗ＣＤ３８抗体、パノビノスタット、及びエ
ロツズマブのうちの１つ以上を含む前治療ラインを１つ以上受けたことがある、前記方法
。
【請求項４】
前記ＢＣＭＡを発現するがんが、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病、または非ホジキ
ンリンパ腫（例えば、バーキットリンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫
（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大
細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、及びマントル細胞リンパ腫）である、請
求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記対象が、ハイリスク多発性骨髄腫である多発性骨髄腫を有する、請求項１～４のい
ずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記対象が、再発難治性多発性骨髄腫である多発性骨髄腫を有する、請求項１～４のい
ずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記投与の前に、前記対象が、
ａ．ダラツムマブ、ポマリドミド、及びデキサメタゾン（ＤＰｄ）；
ｂ．ダラツムマブ、ボルテゾミブ、及びデキサメタゾン（ＤＶｄ）；
ｃ．イキサゾミブ、レナリドミド、及びデキサメタゾン（ＩＲｄ）；
ｄ．ダラツムマブ、レナリドミド及びデキサメタゾン；
ｅ．ボルテゾミブ、レナリドミド及びデキサメタゾン（ＲＶｄ）；
ｆ．ボルテゾミブ、シクロホスファミド及びデキサメタゾン（ＢＣｄ）；
ｇ．ボルテゾミブ、ドキソルビシン及びデキサメタゾン；
ｈ．カルフィルゾミブ、レナリドミド及びデキサメタゾン（ＣＲｄ）；
ｉ．ボルテゾミブ及びデキサメタゾン；
ｊ．ボルテゾミブ、サリドマイド及びデキサメタゾン；
ｋ．レナリドミド及びデキサメタゾン；
ｌ．デキサメタゾン、サリドマイド、シスプラチン、ドキソルビシン、シクロホスファミ
ド、エトポシド及びボルテゾミブ（ＶＴＤ－ＰＡＣＥ）；
ｍ．レナリドミド及び低用量デキサメタゾン；
ｎ．ボルテゾミブ、シクロホスファミド及びデキサメタゾン；
ｏ．カルフィルゾミブ及びデキサメタゾン；
ｐ．レナリドミド単独；
ｑ．ボルテゾミブ単独；
ｒ．ダラツムマブ単独；
ｓ．エロツズマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾン；
ｔ．エロツズマブ、レナリドミド及びデキサメタゾン；
ｕ．ベンダムスチン、ボルテゾミブ及びデキサメタゾン；
ｖ．ベンダムスチン、レナリドミド、及びデキサメタゾン；
ｗ．ポマリドミド及びデキサメタゾン；
ｘ．ポマリドミド、ボルテゾミブ及びデキサメタゾン；
ｙ．ポマリドミド、カルフィルゾミブ及びデキサメタゾン；
ｚ．ボルテゾミブ及びリポソーム化ドキソルビシン；
ａａ．シクロホスファミド、レナリドミド、及びデキサメタゾン；
ｂｂ．エロツズマブ、ボルテゾミブ及びデキサメタゾン；
ｃｃ．イキサゾミブ及びデキサメタゾン；
ｄｄ．パノビノスタット、ボルテゾミブ及びデキサメタゾン；
ｅｅ．パノビノスタット及びカルフィルゾミブ；または
ｆｆ．ポマリドミド、シクロホスファミド及びデキサメタゾンを含む前治療ラインを１つ
以上受けたことがある、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記対象が、前記前治療ラインのうちの２つ以上を受けたことがある、請求項７に記載
の方法。
【請求項９】
前記対象が、前記前治療ラインのうちの３つ以上を受けたことがある、請求項７に記載
の方法。
【請求項１０】
前記対象が、前記前治療ラインのうちの４つ以上を受けたことがある、請求項７に記載
の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年７月１１日出願の米国仮特許出願第６２／６９６，８０２号の利
益を主張するものであり、その開示の全体は、参照により本明細書に援用される。
配列表
本出願には、ＡＳＣＩＩテキストファイルとして本出願とともに提出された配列表が参
照により組み込まれる。当該配列表は、１４２４７－３２１－２２８＿ＳＥＱ＿ＬＩＳＴ
ＩＮＧ．ｔｘｔというタイトルで２０１９年７月３日に作成され、サイズは２７，３７９
バイトである。
１．背景
１．１．技術分野
本発明は、Ｂ細胞関連状態を治療するための方法に関する。より詳細には、本発明は、
マウス抗ＢＣＭＡ抗体またはその抗原結合断片を含む、改善されたキメラ抗原受容体（Ｃ
ＡＲ）、これらのＣＡＲを発現するように遺伝子改変された免疫エフェクター細胞、及び
Ｂ細胞関連状態を効果的に治療するためのこれらの組成物の使用に関する。
続きを表示（約 3,600 文字）【背景技術】
【０００２】
１．２．関連技術の説明
いくつかの重要な疾患には、Ｂリンパ球、すなわち、Ｂ細胞が関与している。Ｂ細胞の
異常な生理機能は、限定するものではないが、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を含む
自己免疫疾患の発症につながることもある。Ｂ細胞の悪性形質転換は、限定するものでは
ないが、リンパ腫、例えば、多発性骨髄腫及び非ホジキンリンパ腫を含むがんを引き起こ
す。
【０００３】
非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）及び多発性骨髄腫（ＭＭ）を含むＢ細胞悪性腫瘍を有す
る患者の大多数は、がん死亡件数の多くを占める。様々な治療形態に対するＢ細胞悪性腫
瘍の応答は、まちまちである。化学療法及び放射線療法を含むＢ細胞悪性腫瘍の従来の治
療方法は、有毒な副作用があるため、有用性が限られている。抗ＣＤ１９、抗ＣＤ２０、
抗ＣＤ２２、抗ＣＤ２３、抗ＣＤ５２、抗ＣＤ８０、及び抗ＨＬＡ－ＤＲ治療用抗体によ
る免疫療法は、部分的には、良好な薬物動態学プロファイルでないこと、血清プロテアー
ゼ及び糸球体での濾過によって抗体が迅速に排除されること、ならびに腫瘍部位への浸透
及びがん細胞上の標的抗原の発現レベルが限定的であることにより、十分な成功を収めて
いない。キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する遺伝子改変細胞を使用する試みも、十分
な成功を収めていない。加えて、ＣＡＲで使用される所与の抗原結合ドメインの治療有効
性は、予測できないものであり、抗原結合ドメインの結合が強すぎれば、ＣＡＲＴ細胞
は、大量のサイトカイン放出を誘発し、「サイトカインストーム」とみなされる致命的な
免疫反応を生じることがあり、抗原結合ドメインの結合が弱すぎれば、ＣＡＲＴ細胞は
、がん細胞を除去するのに十分な治療効果を示さない。
【発明の概要】
【０００４】
２．概要
本発明は、概して、Ｂ細胞関連疾患、例えば、多発性骨髄腫を治療する、改善された方
法を提供する。
【０００５】
一実施形態において、本明細書で提供されるのは、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）発現細
胞を枯渇させることを、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、ＢＣ
ＭＡ指向性キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する免疫細胞を投与することを含み、免疫
細胞は、１５０×１０
６
細胞～４５０×１０
６
細胞の投薬量で投与され、当該投与の前に
、当該対象は、前治療ラインを１つ以上受けたことがある、方法である。
【０００６】
一実施形態において、本明細書で提供されるのは、ＢＣＭＡ発現細胞を枯渇させること
を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗
原受容体（ＣＡＲ）を発現する免疫細胞を投与することを含み、免疫細胞は、１５０×１
０
６
細胞～４５０×１０
６
細胞の投薬量で投与され、当該投与の前に、当該対象は、プロ
テアソーム阻害薬、レナリドミド、ポマリドミド、サリドマイド、ボルテゾミブ、デキサ
メタゾン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、シ
スプラチン、ドキソルビシン、エトポシド、抗ＣＤ３８抗体、パノビノスタット、及びエ
ロツズマブのうちの１つ以上を含む前治療ラインを１つ以上受けたことがある、方法であ
る。一実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、ダラツムマブである。
【０００７】
一実施形態において、本明細書で提供されるのは、ＢＣＭＡ発現細胞を枯渇させること
を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭ
Ａ）指向性キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する免疫細胞の治療上有効な量を投与する
ことを含み、免疫細胞は、１５０×１０
６
細胞～４５０×１０
６
細胞の投薬量で投与され
、当該投与の前に、当該対象は、プロテアソーム阻害薬、レナリドミド、ポマリドミド、
サリドマイド、ボルテゾミブ、デキサメタゾン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、
カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、シスプラチン、ドキソルビシン、エトポシド、抗ＣＤ
３８抗体（ダラツムマブなど）、パノビノスタット、またはエロツズマブのうちの１つ以
上を含む前治療ラインを１つ以上受けたことがある、方法である。
【０００８】
別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、ＢＣＭＡ発現細胞によって引き起
こされる疾患を治療することを、それを必要とする対象において行う方法であって、対象
に、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する免疫細胞を投与することを含
み、免疫細胞は、１５０×１０
６
細胞～４５０×１０
６
細胞の投薬量で投与され、当該投
与の前に、当該対象は、前治療ラインを１つ以上受けたことがある、方法である。ある特
定の実施形態において、本明細書に記載される方法に従って治療されるＢＣＭＡ発現細胞
によって引き起こされる疾患には、全身性エリテマトーデス、リウマチ様関節炎、重症筋
無力症、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、抗リン脂質抗体症候群、シ
ャーガス病、グレーヴス病、ウェゲナー肉芽腫症、結節性多発動脈炎、シェーグレン症候
群、尋常性天疱瘡、強皮症、多発性硬化症、抗リン脂質抗体症候群、ＡＮＣＡ関連血管炎
、グッドパスチャー病、川崎病、及び急速進行性糸球体腎炎が含まれるが、これらに限定
されない。ある特定の実施形態において、本明細書に記載される方法に従って治療される
ＢＣＭＡ発現細胞によって引き起こされる疾患にはまた、重鎖病、原発性または免疫細胞
関連アミロイドーシス、及び意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症（ＭＧＵＳ）が
含まれるが、これらに限定されない。
【０００９】
別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、ＢＣＭＡ発現細胞によって引き起
こされる疾患を治療することを、それを必要とする対象において行う方法であって、対象
に、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する免疫細胞を投与することを含
み、免疫細胞は、１５０×１０
６
細胞～４５０×１０
６
細胞の投薬量で投与され、当該投
与の前に、当該対象は、プロテアソーム阻害薬、レナリドミド、ポマリドミド、サリドマ
イド、ボルテゾミブ、デキサメタゾン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、カルフィ
ルゾミブ、イキサゾミブ、シスプラチン、ドキソルビシン、エトポシド、抗ＣＤ３８抗体
、パノビノスタット、及びエロツズマブのうちの１つ以上を含む前治療ラインを１つ以上
受けたことがある、方法である。一実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、ダラツムマブ
である。
【００１０】
別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、ＢＣＭＡ発現細胞によって引き起
こされる疾患を治療することを、それを必要とする対象において行う方法であって、対象
に、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向性キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する免疫細胞
の治療上有効な量を投与することを含み、免疫細胞は、１５０×１０
６
細胞～４５０×１
０
６
細胞の投薬量で投与され、当該投与の前に、当該対象は、プロテアソーム阻害薬、レ
ナリドミド、ポマリドミド、サリドマイド、ボルテゾミブ、デキサメタゾン、シクロホス
ファミド、ドキソルビシン、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、シスプラチン、ドキソル
ビシン、エトポシド、抗ＣＤ３８抗体（ダラツムマブなど）、パノビノスタット、または
エロツズマブのうちの１つ以上を含む前治療ラインをうちの１つ以上受けたことがある、
方法である。
（【００１１】以降は省略されています）

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