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公開番号2024138351
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-10-08
出願番号2024107930,2021504287
出願日2024-07-04,2019-07-25
発明の名称癌の処置のためのLAG-3併用療法
出願人ブリストル-マイヤーズスクイブカンパニー,BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY
代理人個人,個人,個人,個人
主分類A61K 45/06 20060101AFI20241001BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】LAG-3陽性腫瘍を処置するための改善された方法を提供する。
【解決手段】ヒト患者において悪性腫瘍の増殖を阻害する方法であって、(a)LAG-3アンタゴニスト;(b)PD-1経路阻害剤;および(c)1以上の化学療法剤のそれぞれの有効量を該患者に投与することを含み、ここで、該患者の腫瘍関連免疫細胞がLAG-3を発現している、方法とする。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
ヒト患者において悪性腫瘍の増殖を阻害する方法であって、
（ａ）ＬＡＧ－３アンタゴニスト；
（ｂ）ＰＤ－１経路阻害剤；および
（ｃ）１以上の化学療法剤
のそれぞれの有効量を該患者に投与することを含み、
ここで、該患者の腫瘍関連免疫細胞がＬＡＧ－３を発現している、方法。
続きを表示（約 1,300 文字）【請求項２】
ヒト患者において癌を処置する方法であって、
（ａ）ＬＡＧ－３アンタゴニスト；
（ｂ）ＰＤ－１経路阻害剤；および
（ｃ）１以上の化学療法剤
のそれぞれの有効量を該患者に投与することを含み、
ここで、該患者の腫瘍関連免疫細胞がＬＡＧ－３を発現している、方法。
【請求項３】
ヒト患者において悪性腫瘍の増殖を阻害する方法であって、
（ａ）ＬＡＧ－３アンタゴニスト；
（ｂ）ＰＤ－１経路阻害剤；および
（ｃ）１以上の化学療法剤
のそれぞれの有効量を該患者に投与することを含む、方法。
【請求項４】
ヒト患者において癌を処置する方法であって、
（ａ）ＬＡＧ－３アンタゴニスト；
（ｂ）ＰＤ－１経路阻害剤；および
（ｃ）１以上の化学療法剤
のそれぞれの有効量を該患者に投与することを含む、方法。
【請求項５】
悪性腫瘍が、肝臓癌、骨の癌、膵臓癌、皮膚癌、口腔癌、頭頸部癌、乳癌、小細胞および非小細胞肺癌を含む肺癌、皮膚または眼内悪性黒色腫、腎癌、子宮癌、卵巣癌、結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、精巣癌、ファロピウス管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎腺癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、小児癌、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または輸尿管の癌、腎盂癌、中枢神経系の新生物(ＣＮＳ)、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管形成、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮細胞癌、アスベストにより誘発されるものを含む環境誘発癌、以下を含む血液系腫瘍、例えば、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫／原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性リンパ腫、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、免疫芽球性大細胞型、前駆体Ｂリンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、菌状息肉症、未分化大細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫および前駆体Ｔリンパ芽球性リンパ腫、ならびにそれらの何れかの組み合わせ
からなる群より選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
悪性腫瘍が、胃癌または食道胃接合部癌である、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
胃癌が、腺癌、リンパ腫、消化管間質腫瘍またはカルチノイド腫瘍である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
悪性腫瘍が、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）関連腫瘍、膀胱癌、頭頸部扁平上皮癌、腎細胞癌および胃腺癌から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
ＬＡＧ－３アンタゴニストが抗ＬＡＧ－３抗体である、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
抗ＬＡＧ－３抗体が完全長抗体である、請求項９に記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年７月２６日出願の米国仮特許出願第６２／７０３，６９０号および２０１８年８月３１日出願の同第６２／７２５，３３６号に基づく優先権の利益を主張し、それらの内容全体を引用により本明細書中に包含させる。
続きを表示（約 5,000 文字）【０００２】
発明の分野
本明細書に記載の本発明は、ＬＡＧ－３阻害剤、ＰＤ－１経路阻害剤および化学療法剤の併用により、ヒト患者における悪性腫瘍を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
リンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ－３；ＣＤ２２３）は、活性化されたＣＤ４
＋
およびＣＤ８
＋
Ｔ細胞、ならびにＮＫ細胞および樹状細胞のサブセットの細胞表面上に発現するＩ型膜貫通タンパク質である（Triebel F, et al., J. Exp. Med. 1990; 171:1393-1405; Workman C J, et al., J. Immunol. 2009; 182(4):1885-91）。ＬＡＧ－３は、Ｔヘルパー細胞活性化のための共受容体であるＣＤ４と密接に関連している。両分子は、４つの細胞外Ｉｇ様ドメインを有し、それらの機能的活性のために、それらのリガンドである主要組織適合複合体（ＭＨＣ）クラスＩＩへの結合を必要とする。ＣＤ４とは対照的に、ＬＡＧ－３は活性化Ｔ細胞の細胞表面にのみ発現し、その細胞表面からの切断によりＬＡＧ－３シグナル伝達を停止させる。ＬＡＧ－３は可溶性タンパク質としても見出されるが、ＭＨＣクラスＩＩには結合せず、可溶性ＬＡＧ－３の機能は不明である。
【０００４】
ＰＤ－１は、Ｔ細胞の活性化および耐性の調節において重要な役割を果たす細胞表面シグナル伝達受容体である（Keir M E, et al., Annu Rev Immunol 2008; 26:677-704）。これはＩ型膜貫通型タンパク質であり、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－4、ＩＣＯＳおよびＣＤ２８とともに、Ｔ細胞共刺激受容体のＣＤ２８ファミリーを含む。ＰＤ－１は、主に活性化Ｔ細胞、Ｂ細胞および骨髄系細胞上で発現する（Dong H, et al., Nat Med. 1999; 5:1365-1369）。また、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞上でも発現している（Terme M, et al., Cancer Res 2011; 71:5393-5399）。そのリガンドであるＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２によるＰＤ－１の結合は、近位細胞内免疫受容体チロシン阻害ドメインのチロシン残基のリン酸化をもたらし、次いでリン酸化酵素ＳＨＰ－２が動員され、最終的にはＴ細胞活性化の下方制御がもたらされる。ＰＤ－１の重要な役割の１つは、感染に対する炎症反応時に末梢組織のＴ細胞の活性を抑制し、自己免疫の発生を抑制することである（Pardoll D M., Nat Rev Cancer 2012; 12:252-264）。この負の調節的役割の証拠は、ＰＤ－１欠損マウスが心筋症とともに関節炎および腎炎を含むループス様自己免疫疾患を発症するという知見に由来する(Nishimura H, et al., Immunity、1999; 11:141-151; および、Nishimura H, et al., Science, 2001; 291:319-322)。腫瘍環境では、その結果として、腫瘍微小環境内での免疫抵抗性の発現が起こる。ＰＤ－１は、腫瘍浸潤リンパ球上で高度に発現され、そのリガンドは、多くの異なる腫瘍の細胞表面で上方制御されている（Dong H, et al., Nat Med 2002; 8:793-800）。複数のマウス癌モデルは、ＰＤ－１へのリガンドの結合が免疫回避をもたらすことを実証している。加えて、この相互作用の遮断は、抗腫瘍活性をもたらす（Topalian S L, et al. NEJM 2012; 366(26):2443-2454; Hamid O, et al. NEJM 2013; 369:134-144）。さらに、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用の阻害は、前臨床モデルにおいて強力な抗腫瘍活性を媒介することが示されている（米国特許第８，００８，４４９号および同第７，９４３，７４３号）。
【０００５】
本発明の目的は、ＬＡＧ－３陽性腫瘍を処置するための改善された方法を提供することである。
【発明の概要】
【０００６】
発明の概要
本明細書に記載の本発明の一面は、ヒト患者において悪性腫瘍の増殖を阻害する方法に関し、この方法は、該患者に以下の各々の有効量を投与することを含む：(a) ＬＡＧ－３アンタゴニスト；(b) ＰＤ－１経路阻害剤；および、(c) １以上の化学療法剤；ここで、患者の腫瘍関連免疫細胞はＬＡＧ－３を発現する。本発明の別の面は、ヒト患者において癌を処置する方法に関し、この方法は、該患者に以下の各々の有効量を投与することを含む：(a) ＬＡＧ－３アンタゴニスト；(b) ＰＤ－１経路阻害剤；および、(c) １以上の化学療法剤；ここで、患者の腫瘍関連免疫細胞はＬＡＧ－３を発現する。本発明の一面は、ヒト患者において悪性腫瘍の増殖を阻害する方法に関し、この方法は、該患者に以下の各々の有効量を投与することを含む：(a) ＬＡＧ－３アンタゴニスト；(b) ＰＤ－１経路阻害剤；および、(c) １以上の化学療法剤。本発明の別の面は、ヒト患者において癌を処置する方法に関し、この方法は、該患者に以下の各々の有効量を投与することを含む：(a) ＬＡＧ－３アンタゴニスト；(b) ＰＤ－１経路阻害剤；および、(c) １以上の化学療法剤。
【０００７】
一態様において、悪性腫瘍は、肝臓癌、骨の癌、膵臓癌、皮膚癌、口腔癌、頭頸部癌、乳癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌を含む肺癌、皮膚または眼内悪性黒色腫、腎癌、子宮癌、卵巣癌、結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、精巣癌、ファロピウス管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎腺癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、小児癌、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または輸尿管の癌、腎盂癌、中枢神経系の新生物(ＣＮＳ)、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管形成、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮細胞癌、アスベストにより誘発されるものを含む環境誘発癌、以下を含む血液系腫瘍、例えば、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫／原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性リンパ腫、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、免疫芽球性大細胞型、前駆体Ｂリンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、菌状息肉症、未分化大細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫および前駆体Ｔリンパ芽球性リンパ腫、ならびにそれらの何れかの組み合わせからなる群より選択される。別の態様において、悪性腫瘍は、胃癌または食道胃接合部癌である。別の態様において、胃癌は、腺癌、リンパ腫、消化器間質腫瘍またはカルチノイド腫瘍である。別の態様において、悪性腫瘍は、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）関連腫瘍、膀胱癌、頭頸部扁平細胞癌腫、腎細胞癌および胃腺癌から選択される。
【０００８】
本発明の一態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは抗ＬＡＧ－３抗体である。別の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、完全長抗体である。別の態様において、抗体は、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体または多重特異性抗体である。別の態様において、多重特異性抗体は、二重親和性再標的化抗体（ＤＡＲＴ）、ＤＶＤ－Ｉｇまたは二重特異性抗体である。別の態様において、抗体は、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、ｄｓＦｖフラグメント、ｄＡｂフラグメントまたは一本鎖結合ポリペプチドペプチドである。別の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６、ＩＭＰ７３１（Ｈ５Ｌ７ＢＷ）、ＭＫ－４２８０（２８Ｇ－１０）、ＲＥＧＮ３７６７、ＧＳＫ２８３１７８１、ヒト化ＢＡＰ０５０、ＩＭＰ－７０１（ＬＡＧ－５２５）、ａＬＡＧ３（０４１４）、ａＬＡＧ３（０４１６）、Ｓｙｍ０２２、ＴＳＲ－０３３、ＴＳＲ－０７５、ＸｍＡｂ２２８４１、ＢＩ７５４１１１、ＭＧＤ０１３、ＡＶＡ－０１７、Ｐ１３Ｂ０２－３０またはＦＳ－１１８である。別の態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、ＩＭＰ３２１である。別の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、(a) 配列番号７に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；(b) 配列番号８に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；(c) 配列番号９に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；(d) 配列番号１０に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；(e) 配列番号１１に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および、(f) 配列番号１２に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、を含む。別の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、配列番号３および５にそれぞれ記載の配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む。別の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、配列番号１および２にそれぞれ記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む。
【０００９】
一態様において、ＰＤ－１経路阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。別の態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、ＰＤＲ００１、ＭＥＤＩ０６８０、ＴＳＲ－０４２、ＲＥＧＮ２８１０、ＪＳ００１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＢＩ７５４０９１およびＳＨＲ－１２１０からなる群より選択される。別の態様において、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の態様において、抗ＰＤ－１抗体は、(a) 配列番号１９に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；(b) 配列番号２０に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；(c) 配列番号２１に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；(d) 配列番号２２に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；(e) 配列番号２３に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および、(f) 配列番号２４に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、を含む。別の態様において、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１５および１７にそれぞれ記載の配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む。別の態様において、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１３および１４にそれぞれ記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む。
【００１０】
一態様において、１以上の化学療法剤は、白金化合物またはフルオロピリミジンである。別の態様において、１以上の化学療法剤は、オキサリプラチン、シスプラチン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフール、ギメラシルまたはオテラシルである。別の態様において、１以上の化学療法剤は、オキサリプラチンおよびカペシタビン（ＸＥＬＯＸ）である。別の態様において、１以上の化学療法剤は、オキサリプラチンおよびフルオロウラシルである。別の態様において、化学療法剤は、化学保護剤をさらに含む。別の態様において、化学保護剤はロイコボリンである。別の態様において、１以上の化学療法剤は、オキサリプラチン、ロイコボリンおよびフルオロウラシル（ＦＯＬＦＯＸ）を含む。別の態様において、１以上の化学療法剤は、オキサリプラチンおよびテガフール／ギメラシル／オテラシルカリウム（ＳＯＸ）である。
（【００１１】以降は省略されています）

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