特許ウォッチ

公開番号2024103632
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-08-01
出願番号2024087660,2020570030
出願日2024-05-30,2019-06-14
発明の名称C/EBPアルファsaRNAを含む併用療法
出願人ミナセラピューティクスリミテッド
代理人個人,個人,個人,個人
主分類A61K 31/713 20060101AFI20240725BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】C/EBPαを標的とするsaRNAおよび少なくとも1つの追加の活性剤を含む医薬組成物を提供すること。
【解決手段】対象の癌を治療するための医薬組成物は、単離された合成saRNAと少なくとも1つの追加の活性剤とを含み、前記saRNAがC/EBPα遺伝子の発現をアップレギュレートし、前記saRNAは配列番号1(CEBPA-51)の配列を含む鎖を含み、前記追加の活性剤はペンブロリズマブ、トレメリムマブ、デュルバルマブ、またはニボルマブである。
【選択図】図7A
特許請求の範囲【請求項１】
それを必要とする対象の癌を治療するための医薬組成物であって、前記医薬組成物は、単離された合成ｓａＲＮＡと少なくとも１つの追加の活性剤とを含み、前記医薬組成物は前記対象に投与されるものであり、
前記ｓａＲＮＡがＣ／ＥＢＰα遺伝子の発現をアップレギュレートし、前記ｓａＲＮＡが配列番号１（ＣＥＢＰＡ－５１）の配列を含む鎖を含み、
前記追加の活性剤がペンブロリズマブ、トレメリムマブ、デュルバルマブ、またはニボルマブである、医薬組成物。
続きを表示（約 700 文字）【請求項２】
前記Ｃ／ＥＢＰα遺伝子の発現が、少なくとも２０％、５０％、１００％、２倍、３倍、４倍または５倍アップレギュレートされる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記ｓａＲＮＡが二本鎖であり、アンチセンス鎖およびセンス鎖を含む、請求項１または請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記ｓａＲＮＡのアンチセンス鎖が配列番号１（ＣＥＢＰＡ－５１）の配列を含み、前記ｓａＲＮＡのセンス鎖が、配列番号２（ＣＥＢＰＡ－５１）の配列を含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記ｓａＲＮＡがＭＴＬ－ＣＥＢＰＡとして投与される、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記ｓａＲＮＡは、前記追加の活性剤と同時にまたは順次に投与されるものである、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記追加の活性剤が、ペンブロリズマブである、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記対象がさらに高周波アブレーション（ＲＦＡ）治療を受ける、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記対象がｓａＲＮＡ治療の前にＲＦＡ治療を受ける、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記癌が、肝細胞癌（ＨＣＣ）、大腸癌、胃癌、皮膚癌、膵臓癌、頭頸部癌、子宮頸癌、および前立腺癌から選択される、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリヌクレオチド、特にｓａＲＮＡと、Ｃ／ＥＢＰαおよびＣ／ＥＢＰα経路をモジュレートするための組成物、ならびに代謝障害、癌を含む過剰増殖性疾患を治療することおよび幹細胞系統をレギュレートすることのような治療用途で同組成物を使用する方法に関する。
続きを表示（約 3,500 文字）【背景技術】
【０００２】
ＣＣＡＡＴ／エンハンサー結合タンパク質α（Ｃ／ＥＢＰα、Ｃｓ／ＥＢＰアルファ、Ｃ／ＥＢＰＡ、またはＣＥＢＰＡ）は、ヒトおよびラットにわたり保存されるロイシンジッパータンパク質である。この核転写因子は、肝細胞、骨髄単球、脂肪細胞、並びに他のタイプの乳腺上皮細胞に豊富に存在している［非特許文献１］。それは、Ｎ末端部分の２つのトランス活性化ドメインと、Ｃ末端部分の他のＣ／ＥＢＰファミリーメンバーとの二量化を媒介するロイシンジッパー領域およびＤＮＡ結合ドメインとで構成される。Ｃ／ＥＢＰ転写因子ファミリーの結合部位は、正常な肝細胞機能の維持および傷害への反応に関与する多くの遺伝子のプロモータ領域に存在する。Ｃ／ＥＢＰαは、免疫および炎症反応、発生、細胞増殖、抗アポトーシス、ならびにいくつかの代謝経路に関与するいくつかの肝臓特異的遺伝子の転写において多面発現効果を有する［非特許文献２］。それは肝細胞の分化状態の維持に不可欠である。それはアルブミン転写を活性化すると共に、尿素産生に関与する複数のオルニチン回路酵素をコードする遺伝子の発現を調整し、したがって正常な肝機能に重要な役割を果たしている。
【０００３】
成体肝臓において、Ｃ／ＥＢＰαは、最終分化肝細胞で機能することが明らかにされているが、一方で、急速増殖肝腫細胞はＣ／ＥＢＰαの一部のみを発現する［非特許文献３］。Ｃ／ＥＢＰαは、レチノブラストーマのアップレギュレーションとＣｄｋ２およびＣｄｋ４の阻害とを介する細胞増殖の強い阻害剤であるｐ２１をアップレギュレートすることが知られている［非特許文献４、非特許文献５］。肝細胞癌（ＨＣＣ）において、Ｃ／ＥＢＰαは、抗増殖特性を有する腫瘍サプレッサーとして機能する［非特許文献６］。
【０００４】
Ｃ／ＥＢＰα ｍＲＮＡまたはタンパク質のモジュレーションを研究するためにさまざまなアプローチが行われている。Ｃ／ＥＢＰαタンパク質は、翻訳後のリン酸化およびＳＵＭＯ化によりレギュレートされることが知られている。たとえば、ＦＬＴ３チロシンキナーゼ阻害剤および細胞外シグナル調節キナーゼ１および／または２（ＥＲＫ１／２）は、Ｃ／ＥＢＰαのセリン２１リン酸化を阻止し、Ｃ／ＥＢＰαタンパク質の顆粒球分化能を増加させる［非特許文献７、非特許文献８］。加えて、２－シアノ－３，１２－ジオキソオレアン－１，９－ジエン－２８－酸（ＣＤＤＯ）によりＣ／ＥＢＰα翻訳を効率的に誘導可能であり、それにより、Ｃ／ＥＢＰαタンパク質アイソフォームの比がｐ３０形よりも全長ｐ４２形が有利になるように変化するために顆粒球分化が誘導される［非特許文献９］。
【０００５】
Ｃ／ＥＢＰα遺伝子は、染色体１９ｑ１３．１に位置するイントロンのない遺伝子である。ほとんどの真核細胞は、遺伝子発現をレギュレートするための機序としてＲＮＡ相補性を使用する。一例は、二本鎖低分子干渉ＲＮＡを用いてＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ：ＲＮＡ－ｉｎｄｕｃｅｄｓｉｌｅｎｃｉｎｇｃｏｍｐｌｅｘ）により遺伝子発現をノックダウンするＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ：ＲＮＡｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ）経路である。現在では、低分子二本鎖ＲＮＡオリゴヌクレオチドはまた、遺伝子のプロモータ領域を標的としてこれらの遺伝子の転写活性化を媒介する能力を有することが確立されており、ＲＮＡ活性化（ＲＮＡａ：ＲＮＡａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）、アンチジーンＲＮＡ（ａｇＲＮＡ）、または低分子活性化ＲＮＡ（ｓａＲＮＡ）と呼ばれてきた［非特許文献１０］。遺伝子のｓａＲＮＡ誘導活性化は、マウス、ラット、および非ヒト霊長類を含む他の哺乳動物種で保存されており、遺伝子の内因性アップレギュレーションの影響を研究するための一般的な方法に急速になりつつある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
レクストロム－ハイムズ（Ｌｅｋｓｔｒｏｍ－Ｈｉｍｅｓ）ら、Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．、１９９８年、第２７３巻、ｐ．２８５４５～２８５４８
ダーリントン（Ｄａｒｌｉｎｇｔｏｎ）ら、ＣｕｒｒｅｎｔＯｐｉｎｉｏｎｏｆＧｅｎｅｔｉｃＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、１９９５年、第５巻、第５号、ｐ．５６５～５７０
ウメク（Ｕｍｅｋ）ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９１年、第２５１巻、ｐ．２８８～２９２
ティムケンコ（Ｔｉｍｃｈｅｎｋｏ）ら、Ｇｅｎｅｓ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、１９９６年、第１０巻、ｐ．８０４～８１５
ワング（Ｗａｎｇ）ら、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｅｌｌ、２００１年、第８巻、ｐ．８１７～８２８
イアコバ（Ｉａｋｏｖａ）ら、ＳｅｍｉｎａｒｓｉｎＣａｎｃｅｒＢｉｏｌｏｇｙ、２０１１年、第２１巻、第１号、ｐ．２８～３４
ラドムスカ（Ｒａｄｏｍｓｋａ）ら、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ、２００６年、第２０３巻、第２号、ｐ．３７１～３８１
ロス（Ｒｏｓｓ）ら、ＭｏｌｅｃｕｌａｒａｎｄＣｅｌｌｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ、２００４年、第２４巻、第２号、ｐ．６７５～６８６
コシュミーダ（Ｋｏｓｃｈｍｉｅｄｅｒ）ら、Ｂｌｏｏｄ、２００７年、第１１０巻、第１０号、ｐ．３６９５～３７０５
リー（Ｌｉ）ら、ＰＮＡＳ、２００６年、第１０３巻、ｐ．１７３３７～１７３４２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、ｓａＲＮＡを用いて治療目的にてＣ／ＥＢＰαの標的化モジュレーションを行う必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本開示は、ＣＥＢＰＡ－ｓａＲＮＡ分子および少なくとも１つの追加の活性剤を含む併用療法を提供する。併用療法を調製および使用する方法も提供される。
本発明の１つまたは複数の実施形態の詳細は、以下の詳細な説明に記載されている。本発明の他の特徴、目的、および利点は、詳細な説明および図面ならびに特許請求の範囲から明らかになろう。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、ＣＥＢＰＡ－ｓａＲＮＡ分子および少なくとも１つの追加の活性剤を含む医薬組成物が提供できた。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
本発明のｓａＲＮＡの機能に関与する核酸部分間の関係を示す概略図である。
実施例４の研究デザインのタイムラインである。
実施例４で考察した腫瘍浸潤ヘルパーＴリンパ球の変化を示す。
実施例４で考察した腫瘍浸潤細胞傷害性Ｔリンパ球の変化を示す。
実施例４で考察したＲＦＡ処置を行わない場合の腫瘍浸潤ナチュラルキラーＴ細胞の変化を示す。
実施例４で考察したＲＦＡ処置を行う場合の腫瘍浸潤ナチュラルキラーＴ細胞の変化を示す。
実施例５で考察した腫瘍体積の変化を示す。
実施例５で考察したＡＦＰの変化を示す。
研究期間にわたる群内の各動物のＣＴ２６腫瘍サイズ、ならびに実施例７で考察した研究における１８、２１および２３日目の散布図を示す。
研究期間にわたる群内の各動物のＣＴ２６腫瘍サイズ、ならびに実施例７で考察した研究における１８、２１および２３日目の散布図を示す。
研究期間にわたる群内の各動物のＣＴ２６腫瘍サイズ、ならびに実施例７で考察した研究における１８、２１および２３日目の散布図を示す。
研究期間にわたる群内の各動物のＣＴ２６腫瘍サイズ、ならびに実施例７で考察した研究における１８、２１および２３日目の散布図を示す。
ＭＴＬ－ＣＥＢＡ＋Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）（左パネル）およびＭＴＬ－ＣＥＢＰＡ＋抗ＰＤ１（右パネル）処置動物の第３週の腫瘍重量を示す。
ＭＴＬ－ＣＥＢＡ＋抗ＰＤ１（上部パネル）およびＭＴＬ－ＣＥＢＰＡ＋Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）（下部パネル）処置動物の第３週の腫瘍体積を示す。
ＭＴＬ－ＣＥＢＡ＋抗ＰＤ１（上部パネル）およびＭＴＬ－ＣＥＢＰＡ＋Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）（下部パネル）処置動物の第３週の腫瘍体積を示す。
【発明を実施するための形態】
（【００１１】以降は省略されています）

関連特許