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公開番号2024103499
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-08-01
出願番号2024075704,2022079462
出願日2024-05-08,2016-05-18
発明の名称全血の保存のための方法および全血の組成
出願人ヘマネクストインコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 35/14 20150101AFI20240725BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】全血輸血を受ける外傷患者の臨床転帰を改善するための方法および組成。癌患者への輸血の臨床転帰を改善するための方法および組成もまた提供される。
【解決手段】頻回輸血を必要とする患者の生存を改善するための方法であって、酸素を低減した保存赤血球(OR保存RBC)を、それを必要とする、医療処置を受ける患者に提供することを含む、方法。
【選択図】図1A
特許請求の範囲【請求項１】
頻回輸血を必要とする患者の生存を改善するための方法であって、酸素を低減した保存赤血球（ＯＲ保存ＲＢＣ）を、それを必要とする、医療処置を受ける患者に提供することを含む、方法。
続きを表示（約 1,100 文字）【請求項２】
前記ＯＲ保存ＲＢＣは、酸素および二酸化炭素が低減されている（ＯＣＲ－保存ＲＢＣ）、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＯＲ保存ＲＢＣは、従来通りに保存された赤血球（保存ＲＢＣ）と比較して低レベルの未結合ＲＡＮＴＥＳ因子を含む、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ＲＡＮＴＥＳのレベルは、２１日後には５００ｐｇ／ｍｌ未満である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記ＲＡＮＴＥＳのレベルは、脱酸素化条件下で２１日保存した後には３００ｐｇ／ｍｌ未満である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記ＯＲ保存ＲＢＣは、従来通りに保存された赤血球（保存ＲＢＣ）と比較して低レベルのエオタキシン因子を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記エオタキシンのレベルは、脱酸素化条件下で２１日保存した後には１５０ｐｇ／ｍｌ未満である、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記エオタキシンのレベルは、脱酸素化条件下で２１日保存した後には１００ｐｇ／ｍｌ未満である、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記ＯＲ保存ＲＢＣは、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＲ－ＬＲｐＲＢＣ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＣＲ－ＬＲｐＲＢＣ）、血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＣＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴ）、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＯＲ保存ＲＢＣは、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本開示は、患者への輸血に有用な全血の品質を改善するための方法に関する。全血の嫌気的保存により、サイトカインレベルの低下、ならびに２，３－ジホスホグリセレート（２，３－ＤＰＧ）およびアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）レベルの改善がもたらされる。改善された血液組成は、癌患者および外傷患者への輸血に有用である。
続きを表示（約 4,800 文字）【背景技術】
【０００２】
保存血液を従来通りに保存した場合、特に、溶血、ヘモグロビン分解、ならびにＡＴＰおよび２，３－ＤＰＧ濃度の低下を含む、種々の保存障害に関連する劣化が着実に起こる。患者に輸血されると、保存中の着実な劣化の影響が、例えば、２４時間での体内回復として現れる。これらおよび他の保存血液の輸血による医学的後遺症のために、保存が血液に及ぼす影響を最小限に抑え、医学的転帰を改善するための様々な手法が開発されてきた。例えば、Ｚｉｍｒｉｎｇｅｔａｌ．，「Ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄａｎｄｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌｆａｃｔｏｒｓｔｏｃｏｎｓｉｄｅｒｉｎａｓｓｅｓｓｉｎｇｔｈｅｒｅｄｃｅｌｌｓｔｏｒａｇｅｌｅｓｉｏｎ」ｉｎＢｌｏｏｄ，１２５：２１８５－９０（２０１５）を参照されたい。
【０００３】
保存障害を最小限に抑え、輸血の転帰を改善することを目的とした数多くの手法が開発されている。ある手法は、保存中に含まれる添加液の開発であった。この手法の例として、血液の保存および活性化のための添加液を対象とする、Ｈａｍａｓａｋｉらに対する米国特許第４，７６９，３１８号およびＳａｓａｋａｗａらに対する米国特許第４，８８０，７８６号が挙げられる。例えば、Ｒｅｊｕｖｅｓｏｌ（登録商標）（ＣｉｔｒａＬａｂＬＬＣ、Ｂｒａｉｎｔｒｅｅ，ＭＡから入手可能）は、低温保存（すなわち、４℃）の後で輸血の直前に、または長期保存のために凍結する（すなわち、グリセロールを用いて－８０℃）前に、血液に加えられる。Ｈｅｓｓらに対する米国特許第６，４４７，９８７号は、ヒト赤血球の冷蔵保存のための添加液を対象としている。代替の手法は、血液を冷凍して保存障害の発生を防止することである。凍結血液の保存は当該技術分野で既知であるが、そのような凍結血液には限界がある。Ｓｅｒｅｂｒｅｎｎｉｋｏｖらに対する米国特許第６，４１３，７１３号は、０℃未満の温度で血液を保存する方法を対象としている。Ｃｈａｐｌｉｎｅｔａｌ．，「ＢｌｏｏｄＣｅｌｌｓｆｏｒＴｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ，」Ｂｌｏｏｄ，５９：１１１８－２０（１９８２）、およびＶａｌｅｒｉｅｔａｌ．，「Ｔｈｅｓｕｒｖｉｖａｌ，ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｎｄｈｅｍｏｌｙｓｉｓｏｆｈｕｍａｎＲＢＣｓｓｔｏｒｅｄａｔ４ｄｅｇｒｅｅｓＣｉｎａｄｄｉｔｉｖｅｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＡＳ－１，ＡＳ－３，ｏｒＡＳ－５）ｆｏｒ４２ｄａｙｓａｎｄｔｈｅｎｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｌｙｍｏｄｉｆｉｅｄ，ｆｒｏｚｅｎ，ｔｈａｗｅｄ，ｗａｓｈｅｄ，ａｎｄｓｔｏｒｅｄａｔ４ｄｅｇｒｅｅｓＣｉｎｓｏｄｉｕｍｃｈｌｏｒｉｄｅａｎｄｇｌｕｃｏｓｅｓｏｌｕｔｉｏｎｆｏｒ２４ｈｏｕｒｓ，」Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ，４０：１３４１－５（２０００）を参照されたい。別のアプローチは、Ｓａｔｏらに対する米国特許第４，８３７，０４７号に提供されるような血液保存のための容器に関する。
【０００４】
血液の品質を改善し、その有用性を拡張することに成功することが証明されている手法の１つは、酸素の枯渇および嫌気性条件下での保存によるものである。Ｂｉｔｅｎｓｋｙらに対する米国特許第５，６２４，７９４号、Ｂｉｔｅｎｓｋｙらに対する米国特許第６，１６２，３９６号、およびＢｉｔｅｎｓｋｙに対する米国特許第５，４７６，７６４号は、酸素枯渇条件下での赤血球の保存を対象としている。Ｂｉｔｅｎｓｋｙらに対する米国特許第５，７８９，１５１号は、血液保存添加液を対象としている。酸素枯渇条件下で血液を保存することの利点の中には、ＡＴＰおよび２，３－ＤＰＧレベルの改善、ならびに溶血の低減がある。また、酸素枯渇条件下で血液を保存することは、従来の条件下で保存された血液と比較した場合に、微小粒子レベルの低下、変形能喪失の低減、脂質およびタンパク質酸化の低減、ならびにより高い輸血後生存率をもたらし得る。
【０００５】
Ｂｉｔｅｎｓｋｙらに対する米国特許第６，１６２，３９６号（‘３９６特許）は、酸素不透過性の外層、酸素に対して透過性の赤血球（ＲＢＣ）適合性内層を備え、内層と外層との間に配置された酸素スクラバーを有する、血液保存のための嫌気的保存バッグを開示している。
【０００６】
酸素枯渇が濃厚赤血球に及ぼす影響については調査されてきたが、酸素枯渇が全血に及ぼす影響は報告されていない。一つには、全血の脱酸素化に関する研究の欠如は、有害作用が血小板の酸素が不足したときに起こり得るという予想に起因している可能性がある。より具体的には、凝固プロセスにおける血小板の重要な役割を考えると、血小板機能の低下が凝固障害を引き起こし、臨床転帰に悪影響を与えるという懸念が存在する。
【０００７】
血小板の保存は、温度、ｐＨ、Ｏ
2
およびＣＯ
2
濃度を含む最も好ましい条件を特定するために広く研究されてきた。この研究の結果は、保存血小板が輸血後にレシピエント内で生き残るために、血小板は、酸素への接触および室温での保存を必要とするという結論である。ＭｕｒｐｈｙおよびＧａｒｄｎｅｒは、１９７５年に、望ましくない形態学的変化は酸素消費量の低下と関連していると述べている。Ｍｕｒｐｈｙｅｔａｌ．，「Ｐｌａｔｅｌｅｔｓｔｏｒａｇｅａｔ２２ｄｅｇｒｅｅｓＣ：ｒｏｌｅｏｆｇａｓｔｒａｎｓｐｏｒｔａｃｒｏｓｓｐｌａｓｔｉｃｃｏｎｔａｉｎｅｒｓｉｎｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅｏｆｖｉａｂｉｌｉｔｙ，」Ｂｌｏｏｄ４６（２）：２０９－２１８（１９７５）を参照されたい。著者は、酸素への接触の増加が好気的代謝（酸化的リン酸化）を可能にし、乳酸産生速度の低下を引き起こすと観察している。低ＰＯ
2
レベルでは、パスツール効果と一致して乳酸産生が増加する。Ｍｏｒｏｆｆらは、保存血小板のｐＨをｐＨ７に維持するためには、持続的な酸素消費が必要であると述べている。Ｍｏｒｏｆｆｅｔａｌ．，「ＦａｃｔｏｒｓＩｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇＣｈａｎｇｅｓｉｎｐＨｄｕｒｉｎｇＳｔｏｒａｇｅｏｆＰｌａｔｅｌｅｔＣｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｓａｔ２０－２４℃，」ＶｏｘＳａｎｇｕｉｎｉｓ４２（１）：３３－４５（１９８２）を参照されたい。特別に適合させた容器システムは、二酸化炭素および酸素に対する透過性を実現し、ｐＨの壊滅的な低下を防止する。Ｋａｋａｉｙａｅｔａｌ．，「Ｐｌａｔｅｌｅｔｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎｉｎｌａｒｇｅｃｏｎｔａｉｎｅｒｓ，」ＶｏｘＳａｎｇｕｉｎｉｓ４６（２）：１１１－１１８（１９８４）に示されるように、血小板の品質を維持することは、ガス交換に利用可能な表面積の増加によって達成される改善されたガス交換条件の結果であった。血小板の保存中に酸素レベルを維持することの重要性が、ガス透過性容器の開発、および酸素富化雰囲気中での血小板の保存に結び付いた。１９８４年６月１９日にＧｒｏｄｅに対して発行された米国特許第４，４５５，２９９号を参照されたい。保存血小板の生存能力に関する酸素の重要性は、酸素の乏しい環境では乳酸レベルが５～８倍増加するという観察によって裏付けられた。Ｋｉｌｋｓｏｎｅｔａｌ．，「Ｐｌａｔｅｌｅｔｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｄｕｒｉｎｇｓｔｏｒａｇｅｏｆｐｌａｔｅｌｅｔｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｓａｔ２２ｄｅｇｒｅｅｓＣ．，」Ｂｌｏｏｄ６４（２）：４０６－１４（１９８４）を参照されたい。Ｗａｌｌｖｉｋｅｔａｌ．，「ＰｌａｔｅｌｅｔＣｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｓＳｔｏｒｅｄａｔ２２℃ ＮｅｅｄＯｘｙｇｅｎＴｈｅＳｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆＰｌａｓｔｉｃｓｉｎＰｌａｔｅｌｅｔＰｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ，」ＶｏｘＳａｎｇｕｉｎｉｓ４５（４）：３０３－３１１（１９８３）は、保存の最初の５日間に酸素を維持することが血小板の保存にとって不可欠であったと報告している。また、Ｗａｌｌｖｉｋおよび同僚は、成功裏に５日間保存することができる最大血小板数は、保存バッグの酸素拡散能の決定に基づいて予測可能であることも示した。Ｗａｌｌｖｉｋｅｔａｌ，「Ｔｈｅｐｌａｔｅｌｅｔｓｔｏｒａｇｅｃａｐａｂｉｌｉｔｙｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｐｌａｓｔｉｃｃｏｎｔａｉｎｅｒｓ，」ＶｏｘＳａｎｇｕｉｎｉｓ５８（１）：４０－４（１９９０）を参照されたい。十分なガス交換特性を有する血液バッグを提供することにより、ｐＨが維持され、ＡＴＰの喪失およびα顆粒血小板因子４（ＰＦ４）の放出が防止された。上記参考文献の各々は、それらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０００８】
これらの知見は、特に、輸血後の生存能力を最大限に生かすために、室温での保存中に血小板の酸素添加を確実にするよう業務の標準化をもたらした。血小板が冷蔵温度で保存された場合、輸血後の生存能力が失われ、そのような血小板は、自身の血小板を産生することができない癌患者への予防的輸血には不適切となる。その一方で、冷蔵温度で保存された血小板は、レシピエントに輸血されたときに止血機能を維持する。したがって、外傷性出血を呈する患者に血小板を投与する場合、生存能力は止血活性ほど重要ではない。我々は、最長３週間冷蔵した全血の嫌気的保存が、従来通りに冷蔵保存した全血と一致する止血活性をもたらすことを実証し、たとえそれらが酸素欠乏状態であっても、血小板の止血活性は低温保存によって維持されることを明確に示した。
【０００９】
全血中の酸素の枯渇は文献中に述べられているが、全血の嫌気的保存の影響については開示されていない。前述のように、レシピエントにおける血小板（ＰＬＴ）の長期生存（２４時間を上回る）のためには、室温での保存だけではなく保存中の酸素も必要であることは十分に確立されている。しかしながら、出血性外傷蘇生の場合、ＰＬＴの長期生存は、その止血能と比較して重要ではない。近頃、保存全血または新鮮全血、および再構成全血（血漿、赤血球、および血小板の混合物）を輸血された患者が、有意により低い外傷後死亡率を有することが明らかとなった。我々は、最近、低温保存がＰＬＴの嫌気的保存を可能にし、また、全血において、濃厚赤血球中に観察される嫌気的に保存されたＲＢＣの既知の利点も提供することを発見した。より具体的には、有害な影響を引き起こすことなく予想外に凝固能を保持する一方で、脱酸素化された全血は、２，３，－ＤＰＧレベルの改善を提供する。保存期間にわたって、ＲＢＣの変形能は、脱酸素化条件下で維持される。
【００１０】
イソプロスタン等の脂質過酸化のマーカーの蓄積によって示唆されるように、保存中の酸化による損傷は、濃厚赤血球（ｐＲＢＣ）の膜損傷の主要原因として関与しているとされてきた。保存期間中のサイトカイン量の増加も、輸血の負の転帰に関する潜在的な臨床的意義を有する保存障害の発生の一因となり得る。
（【００１１】以降は省略されています）

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