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公開番号2024056738
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-04-23
出願番号2024009962,2020542329
出願日2024-01-26,2019-02-08
発明の名称二重特異性抗原結合分子及びその使用方法
出願人ジェネンテック, インコーポレイテッド
代理人園田・小林弁理士法人
主分類C07K 16/46 20060101AFI20240416BHJP(有機化学)
要約【課題】癌などの障害の処置に有用である二重特異性抗原結合分子を提供する。
【解決手段】一価のアーム及び二価のアームを含む二重特異性抗原結合分子であって、
(a)前記一価のアームが第1の抗原結合部分を含み、前記第1の抗原結合部分のC末端が第1のFcサブユニットのN末端に融合しており、
(b)前記二価のアームが第2の抗原結合部分及び第3の抗原結合部分を含み、前記第3の抗原結合部分のC末端が前記第2の抗原結合部分のN末端に融合しており、前記第2の抗原結合部分のC末端が第2のFcサブユニットのN末端に融合しており、かつ
(c)前記第1のFcサブユニットが前記第2のFcサブユニットと会合して、Fcドメインを形成し、
前記第1の抗原結合部分がCD3に特異的に結合可能であり、前記第2の抗原結合部分及び前記第3の抗原結合部分がそれぞれ、HER2に特異的に結合可能である、二重特異性抗原結合分子、を提供する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
一価のアーム及び二価のアームを含む二重特異性抗原結合分子であって、
（ａ）前記一価のアームが第１の抗原結合部分を含み、前記第１の抗原結合部分のＣ末端が第１のＦｃサブユニットのＮ末端に融合しており、
（ｂ）前記二価のアームが第２の抗原結合部分及び第３の抗原結合部分を含み、前記第３の抗原結合部分のＣ末端が前記第２の抗原結合部分のＮ末端に融合しており、前記第２の抗原結合部分のＣ末端が第２のＦｃサブユニットのＮ末端に融合しており、かつ
（ｃ）前記第１のＦｃサブユニットが前記第２のＦｃサブユニットと会合して、Ｆｃドメインを形成し、
前記第１の抗原結合部分がＣＤ３に特異的に結合可能であり、前記第２の抗原結合部分及び前記第３の抗原結合部分がそれぞれ、ＨＥＲ２に特異的に結合可能である、二重特異性抗原結合分子。
続きを表示（約 980 文字）【請求項２】
前記第２及び第３の抗原結合部分がＨＥＲ２のドメインＩＶに結合する、請求項１に記載の二重特異性抗原結合分子。
【請求項３】
前記第２の抗原結合部分及び前記第３の抗原結合部分のそれぞれの一価の結合親和性（Ｋ
Ｄ
）が１０ｎＭ～１００ｎＭである、請求項１又は２に記載の二重特異性抗原結合分子。
【請求項４】
前記第２の抗原結合部分及び前記第３の抗原結合部分のそれぞれの一価のＫ
Ｄ
が、２０ｎＭ～５０ｎＭである、請求項３に記載の二重特異性抗原結合分子。
【請求項５】
前記第２の抗原結合部分及び／又は前記第３の抗原結合部分の一価の解離速度が、１０
－３
／秒～１０
－１
秒である、請求項１～４のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合分子。
【請求項６】
前記第２の抗原結合部分及び前記第３の抗原結合部分のそれぞれの一価の解離速度が、１０
－２
／秒～３０
－２
／秒である、請求項５に記載の二重特異性抗原結合分子。
【請求項７】
前記第１の抗原結合部分の一価のＫ
Ｄ
が１０ｎＭ～１００ｎＭである、請求項１～６のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合分子。
【請求項８】
前記第１の抗原結合部分の一価のＫ
Ｄ
が２０ｎＭ～８０ｎＭである、請求項７に記載の二重特異性抗原結合分子。
【請求項９】
前記第１の抗原結合部分の一価のＫ
Ｄ
が４０ｎＭ～６０ｎＭである、請求項８に記載の二重特異性抗原結合分子。
【請求項１０】
表面プラズモン共鳴を使用して測定した、前記第２の抗原結合部分の一価のＫ
Ｄ
が、Ｆａｂフォーマットにおける前記第２の抗原結合部分のＫ
Ｄ
であり、表面プラズモン共鳴を使用して測定した、前記第３の抗原結合部分の一価のＫ
Ｄ
が、Ｆａｂフォーマットにおける前記第３の抗原結合部分のＫ
Ｄ
である、請求項１～９のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合分子。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
配列表
本出願には、ＡＳＣＩＩ形式にて電子的に提出されており、その全体が参照することにより本明細書に組み込まれる配列表を含む。２０１９年２月６日に作製した上記ＡＳＣＩＩのコピーは、名前が５０４７４－１６２ＷＯ２＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿０２．０６．１９＿ＳＴ２５であり、サイズが２９３，６４５バイトである。
続きを表示（約 2,300 文字）【０００２】
本発明は概して、二重特異性抗原結合分子、その組成物、及び、癌などの疾患の処置方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
患者の特定の細胞型間での、細胞どうしの接触を操作することは、様々な病状を処置するための有望なアプローチを示している。例えば、それぞれが異なる標的抗原に特異的な２つのアームを有する二重特異性抗原結合分子（例えば、二重特異性抗体）は、免疫細胞を標的細胞と接触させるための能力の開発が行われている。このような二重特異性抗体は、癌などの様々な障害での有望性を示しており、強力な腫瘍標的細胞の免疫媒介殺傷が、臨床試験で観察されている。腫瘍特異性を付与するために、二重特異性抗体の腫瘍標的化アームが、腫瘍細胞で過剰発現する抗原を標的とするように設計されている。
【０００４】
既存の二重特異性抗体は、健全な組織に対する短い半減期及び毒性を含む、いくつかの制限を有する可能性がある。標的抗原の腫瘍細胞過剰発現に依存する二重特異性抗体は多くの場合、健全で、通常量の抗原を発現する非腫瘍細胞を殺傷する。このような、オンターゲット・オフ腫瘍効果は、対象が許容する最大投与量を制限することにより、二重特異性抗体の治療指数を制限する。したがって、当分野においては、標的細胞又は組織に対する選択性が向上した、二重特異性抗原結合分子（例えば二重特異性抗体）の開発に対する、満たされていないニーズが存在する。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、一価のアーム及び二価のアームを有する二重特異性抗原結合分子（例えば、一価のアーム及び二価のアームを有するＴ細胞依存性二重特異性（ＴＤＢ）抗体に関する。
【０００６】
一態様では、本発明は、一価のアーム及び二価のアームを含む二重特異性抗原結合分子であって、（ａ）一価のアームが第１の抗原結合部分を含み、第１の抗原結合部分のＣ末端が第１のＦｃサブユニットのＮ末端に融合しており、（ｂ）二価のアームが第２の抗原結合部分及び第３の抗原結合部分を含み、第３の抗原結合部分のＣ末端が第２の抗原結合部分のＮ末端に融合しており、第２の抗原結合部分のＣ末端が第２のＦｃサブユニットのＮ末端に縮合しており、かつ（ｃ）第１のＦｃサブユニットが第２のＦｃサブユニットと会合してＦｃドメインを形成し、第１の抗原結合部分が第１の標的抗原に特異的に結合可能であり、第２の抗原結合部分及び第３の抗原結合部分がそれぞれ、第２の標的細胞抗原に特異的に結合可能である、二重特異性抗原結合分子を特徴とする。いくつかの実施形態では、第１の標的抗原は、ＣＤ３などの活性化Ｔ細胞抗原であり、かつ／又は、第２の標的細胞抗原は腫瘍抗原（例えばＨＥＲ２）である。いくつかの実施形態では、腫瘍抗原は、（ａ）対象の腫瘍細胞にて、及び（ｂ）対象の、少なくとも一種の非腫瘍細胞にて発現する。
【０００７】
いくつかの実施形態では、腫瘍細胞に対する非腫瘍細胞の、腫瘍抗原コピー数の比は、１：１０～１：１，０００（例えば１：１００～１：２００）である。いくつかの実施形態では、腫瘍抗原コピー数は、非腫瘍細胞にて１０
２
～１０
５
個、そして、腫瘍細胞にて１０
３
～１０
７
個である。
【０００８】
いくつかの実施形態では、腫瘍細胞（例えば、ＨＥＲ２陽性腫瘍細胞）での腫瘍抗原コピー数（例えば、平均の腫瘍抗原コピー数、例えばＨＥＲ２コピー数、例えば平均のＨＥＲ２コピー数）は、細胞１個当たり、１０
５
より大きい（例えば細胞１個当たり１０
５
～１０
７
個、又は、細胞１個当たり１０
５
～１０
６
個）いくつかの実施形態では、腫瘍抗原コピー数（例えば、平均の腫瘍抗原コピー数、例えばＨＥＲ２コピー数、例えば平均のＨＥＲ２コピー数）は、腫瘍細胞（例えば、ＨＥＲ２陽性腫瘍細胞）１個当たり２００，０００個以上である。いくつかの実施形態では、腫瘍抗原コピー数（例えば、平均の腫瘍抗原コピー数、例えばＨＥＲ２コピー数、例えば平均のＨＥＲ２コピー数）は、非腫瘍細胞（例えば、非癌性細胞、例えば健常な細胞）１個当たり２００，０００個以下である。
【０００９】
いくつかの実施形態では、第２の抗原結合部分及び／又は第３の抗原結合部分の一価の結合親和性（Ｋ
Ｄ
）は、１０ｎＭ～１００ｎＭ（例えば、２０ｎＭ～９０ｎＭ、３０ｎＭ～８０ｎＭ、４０ｎＭ～６０ｎＭ、例えば２５ｎＭ～５５ｎＭ）である。一実施形態では、第２の抗原結合部分及び／又は第３の抗原結合部分の一価の結合親和性（Ｋ
Ｄ
）は、２０ｎＭ～５０ｎＭである。一実施形態では、第２の抗原結合部分及び第３の抗原結合部分の一価の結合親和性（Ｋ
Ｄ
）は、２０ｎＭ～５０ｎＭである。
【００１０】
いくつかの実施形態では、第２の抗原結合部分の一価のＫ
Ｄ
は、表面プラズモン共鳴（例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）表面プラズモン共鳴）を使用して測定した、Ｆａｂフォーマットにおける第２の抗原結合部分のＫ
Ｄ
であり、第３の抗原結合部分の一価のＫ
Ｄ
は、表面プラズモン共鳴（例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）表面プラズモン共鳴）を使用して測定した、Ｆａｂフォーマットにおける第３の抗原結合部分のＫ
Ｄ
である。
（【００１１】以降は省略されています）

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