特許ウォッチ

公開番号2024031105
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-03-07
出願番号2022134436
出願日2022-08-25
発明の名称線維症治療又は予防薬
出願人ISM株式会社,国立大学法人東京大学
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 31/496 20060101AFI20240229BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】線維症の治療又は予防に用いることが可能な化合物を提供すること。
【解決手段】式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、線維症の治療薬又は予防薬。
<com:Image com:imageContentCategory="Drawing"> <com:ImageFormatCategory>JPEG</com:ImageFormatCategory> <com:FileName>2024031105000020.jpg</com:FileName> <com:HeightMeasure com:measureUnitCode="Mm">41</com:HeightMeasure> <com:WidthMeasure com:measureUnitCode="Mm">170</com:WidthMeasure> </com:Image> 【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
下記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、線維症の治療薬又は予防薬。
式（Ｉ）：
JPEG
2024031105000016.jpg
41
170
（式（Ｉ）中、
１）Ｌ
1
は、ＮＨであり、Ｒ
1
は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、又は置換されていてもよい芳香族基であるか、
２）Ｌ
1
は、窒素原子であり、Ｌ
1
とＲ
1
が一緒になって、置換されていてもよい炭化水素基で二置換された３級アミノ基、又は５～７員の、置換されていてもよい、さらに１個の窒素原子又は酸素原子を含んでいてもよいヘテロ環を形成するか、
３）Ｌ
1
とＲ
1
は、環ＡのＺと一緒になって、以下の縮合環を形成し、
JPEG
2024031105000017.jpg
23
170
該縮合環は、以下の構造のいずれか１つから選択され、
JPEG
2024031105000018.jpg
52
170
Ｒ
2
は、水素原子、又は置換されていてもよい炭化水素基であり、
Ｌ
2
は、ＮＨ－ＣＯ又はＣＯ－ＮＨであり、
Ｒ
3
～Ｒ
5
を含む環Ｃは、以下の構造のいずれか１つから選択される。
JPEG
2024031105000019.jpg
32
170
（上記構造中、
Ｈｅｔ
1
は、置換されていてもよい、１～３個の窒素原子を含むヘテロ環基であり、
Ｈｅｔ
2
は、置換されていてもよい、１～３個の窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を含む５員環であるヘテロアリールであり、
Ｒ
6
及びＲ
7
は、それぞれ独立して、水素原子、又は置換されていてもよい炭化水素基であるか、
Ｒ
6
及びＲ
7
は結合する窒素原子と一緒になって、さらに酸素原子、窒素原子、及び／又は硫黄原子を含んでいてもよい、ヘテロ環を形成する。）
続きを表示（約 56 文字）【請求項２】
オルベレンバチニブ又はその薬学的に許容される塩を含む、線維症の治療薬又は予防薬。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な線維症治療薬又は線維症予防薬に関する。具体的には、本発明は、複素環アルキニルベンゼン化合物（アルキニルベンゼン化合物）を含む、線維症の治療薬又は予防薬に関する。
続きを表示（約 8,300 文字）【背景技術】
【０００２】
線維症は、コラーゲン等の細胞外基質が過剰沈着し、臓器等の機能不全を引き起こす病態である。線維症は、がん、並びに、糖尿病・高血圧症・脂質異常症等に起因する循環器疾患、慢性腎臓病、慢性閉塞性肺疾患、アルコール性及び非アルコール性の脂肪肝疾患（ＮＡＳＨやＮＡＦＬＤを含む）等の様々な疾患に共通して認められる。さらに、肝臓や膵臓、肺等の臓器における線維症は、癌の発生母地にもなる。
線維症を引き起こす線維化は、創傷治癒プロセスの一つであり、心臓、脳、消化器、皮膚、肺、腎臓、造血器官、後腹膜、縦隔、及び関節といった多様な臓器で起こる。過剰な線維化は臓器の機能障害を引き起こし、病態形成を進行させるため、線維症の治療及び予防は重要な課題である。
しかしながら、線維症の有効な治療方法や治療薬は確立されていない。
【０００３】
特許文献１には、複素環アルキニルベンゼン化合物、その薬学的に許容される塩等を含む、腫瘍を予防又は治療するための薬剤が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
特表２０１３－５２９６５２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上述したように、線維症の治療方法は確立されておらず、線維症を治療又は予防可能な新たな医薬品の開発が望まれている。
本発明が解決しようとする課題は、線維症の治療又は予防に用いることが可能な化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、鋭意検討した結果、所定の化合物が、線維症の治療又は予防に有効であることを見出し、本発明を完成した。特に、本発明は、所定の化合物が、活性化肝星細胞における脱活性化作用を有することを見出したことに基づく。
【０００７】
すなわち、本発明は以下のとおりである。
［１］
下記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、線維症の治療薬又は予防薬。
式（Ｉ）：
JPEG
2024031105000001.jpg
41
170
（式（Ｉ）中、
１）Ｌ
1
は、ＮＨであり、Ｒ
1
は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、又は置換されていてもよい芳香族基であるか、
２）Ｌ
1
は、窒素原子であり、Ｌ
1
とＲ
1
が一緒になって、置換されていてもよい炭化水素基で二置換された３級アミノ基、又は５～７員の、置換されていてもよい、さらに１個の窒素原子又は酸素原子を含んでいてもよいヘテロ環を形成するか、
３）Ｌ
1
とＲ
1
は、環ＡのＺと一緒になって、以下の縮合環を形成し、
JPEG
2024031105000002.jpg
23
170
該縮合環は、以下の構造のいずれか１つから選択され、
JPEG
2024031105000003.jpg
52
170
Ｒ
2
は、水素原子、又は置換されていてもよい炭化水素基であり、
Ｌ
2
は、ＮＨ－ＣＯ又はＣＯ－ＮＨであり、
Ｒ
3
～Ｒ
5
を含む環Ｃは、以下の構造のいずれか１つから選択される。
JPEG
2024031105000004.jpg
32
170
（上記構造中、
Ｈｅｔ
1
は、置換されていてもよい、１～３個の窒素原子を含むヘテロ環基であり、
Ｈｅｔ
2
は、置換されていてもよい、１～３個の窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を含む５員環であるヘテロアリールであり、
Ｒ
6
及びＲ
7
は、それぞれ独立して、水素原子、又は置換されていてもよい炭化水素基であるか、
Ｒ
6
及びＲ
7
は結合する窒素原子と一緒になって、さらに酸素原子、窒素原子、及び／又は硫黄原子を含んでいてもよい、ヘテロ環を形成する。）
なお、Ｈｅｔ
1
及びＨｅｔ
2
における置換基は、置換されていてもよい炭化水素基であるか、ＮＲ
6
Ｒ
7
（Ｒ
6
及びＲ
7
は、上記と同義である。）であることが好ましい。
［２］
オルベレンバチニブ又はその薬学的に許容される塩を含む、線維症の治療薬又は予防薬。
【０００８】
本発明における式（Ｉ）で表される化合物については、特許文献１に開示されるように、
式（Ｉ）中、
Ｚは、ＣＨ又は窒素原子（Ｎ）として選択され、
Ｌ
1
は、ＮＨ、－Ｎ＝、及びＣＨから独立に選択され、
Ｌ
2
は、－ＣＯＮＨ－又は－ＮＨＣＯ－として選択され、
Ｒ
1
は、
１）水素原子（Ｈ）；
２）Ｃ
1
～Ｃ
6
アルキル；
３）Ｃ
3
～Ｃ
6
シクロアルキル；
４）１つ又は２つのヒドロキシル基（ＯＨ）で置換されたＣ
1
～Ｃ
6
アルキル（１つ又は２つのヒドロキシル基（ＯＨ）で置換されたＣ
1
～Ｃ
5
アルキルであってよい）；
５）フェニル；
６）Ｚ原子部位のＬ
1
を介してＡ環を縮合して、
JPEG
2024031105000005.jpg
23
170
のような１～３個の窒素原子（Ｎ）を含む縮合ペンタ複素環（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚは窒素原子（Ｎ）、ＣＨから独立に選択され；環Ｄは１～３個の窒素原子（Ｎ）を含む芳香族複素環である）を形成することができる基；
から独立に選択され、
Ｒ
2
は、
１）水素原子（Ｈ）；
２）ハロゲン原子（ハロゲン）；
３）Ｃ
1
～Ｃ
6
アルキル（Ｃ
1
～Ｃ
5
アルキルであってよい）；
４）Ｃ
3
～Ｃ
6
シクロアルキル；
５）Ｆを含むＣ
1
～Ｃ
6
アルキル（Ｆを含むＣ
1
～Ｃ
5
アルキルであってよい）；
から独立に選択され、
Ｒ
3
は、
１）水素原子（Ｈ）；
２）ハロゲン原子（ハロゲン）；
３）Ｃ
1
～Ｃ
【０００９】
本発明における式（Ｉ）で表される化合物は、下記式（ＩＩ）～（Ｖ）で表されるいずれかの構造を有する化合物であってよい。
JPEG
2024031105000006.jpg
70
170
式（ＩＩ）～（Ｖ）におけるＺ、Ｌ
1
、Ｌ
2
、Ｒ
1
～Ｒ
7
、Ｘ、Ｙ、Ｚ、環Ａ、環Ｄ、Ｈｅｔ
1
、Ｈｅｔ
2
、及びｎのそれぞれは、式（Ｉ）における定義と同義であり、特許文献１において、好ましい態様として記載される態様であってよく、また、任意の組み合わせを選択可能である。
【００１０】
式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を、以下、アルキニルベンゼン化合物と記載する場合がある。
アルキニルベンゼン化合物としては、特に限定されないが、例えば、以下のアルキニルベンゼン化合物が挙げられる。
３－（２－（２－（シクロプロピルアミノ）ピリミジン－５－イル）エチニル）－４－メチル－Ｎ－（３－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ－（３－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（２－（２－（シクロプロピルアミノ）ピリミジン－５－イル）エチニル）－４－メチルベンズアミド；
４－メチル－Ｎ－（３－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（２－（２－（メチルアミノ）ピリミジン－５－イル）エチニル）ベンズアミド；
３－（２－（２－（エチルアミノ）ピリミジン－５－イル）エチニル）－４－メチル－Ｎ－（３－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４－メチル－Ｎ－（３－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（２－（２－（ピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）エチニル）ベンズアミド；
３－（２－（６－アミノピリジン－３－イル）エチニル）－４－メチル－Ｎ－（３－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３－（２－（２－（シクロプロピルアミノ）ピリミジン－５－イル）エチニル）－４－メチル－Ｎ－（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３－（２－（３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）エチニル）－４－メチル－Ｎ－（３－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４－メチル－Ｎ－（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（２－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）エチニル）ベンズアミド；
３－（２－（２－（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン－５－イル）エチニル）－４－メチル－Ｎ－（３－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４－メチル－Ｎ－（３－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（２－（２－（フェニルアミノ）ピリミジン－５－イル）エチニル）ベンズアミド；
３－（２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）エチニル）－４－メチル－Ｎ－（３－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３－（２－（２－（２－ヒドロキシエチルアミノ）ピリミジン－５－イル）エチニル）－４－メチル－Ｎ－（３－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ－（３－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－３－（２－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）エチニル）ベンズアミド；
４－メチル－Ｎ－（３－（３－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（２－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）エチニル）ベンズアミド；
３－（２－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）エチニル）－４－メチル－Ｎ－（３－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３－（２－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）エチニル）－４－メチル－Ｎ－（３－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ－（３－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（２－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）エチニル）－４－メチルベンズアミド；
３－（２－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）エチニル）－４－メチル－Ｎ－（３－（３－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３－（２－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）エチニル）－４－メチル－Ｎ－（３－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４－メチル－Ｎ－（３－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（２－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）エチニル）ベンズアミド；
３－（２－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）エチニル）－４－メチル－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３－（２－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）エチニル）－４－メチル－Ｎ－（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３－（２－（２－（（Ｓ）－２，３－ジヒドロキシプロピルアミノ）ピリミジン－５－イル）エチニル）－４－メチル－Ｎ－（３－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３－（２－（２－（ジエチルアミノ）ピリミジン－５－イル）エチニル）－４－メチル－Ｎ－（３－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３－（２－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）ピリミジン－５－イル）エチニル）－４－メチル－Ｎ－（３－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３－（２－（２－（イソプロピルアミノ）ピリミジン－５－イル）エチニル）－４－メチル－Ｎ－（３－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３－（２－（２－アミノピリミジン－５－イル）エチニル）－４－メチル－Ｎ－（３－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４－メチル－Ｎ－（４－（モルホリノメチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（２－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）エチニル）ベンズアミド；
Ｎ－（４－（（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）メチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－３－（２－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）エチニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（４－（（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）メチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－３－（２－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）エチニル）ベンズアミド；
Ｎ－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）－４－メチル－３－（２－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）エチニル）ベンズアミド；
３－（２－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）エチニル）－４－メチル－Ｎ－（３－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ベンズアミド；
３－（２－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）エチニル）－Ｎ－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）－４－メチルベンズアミド；
３－（２－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）エチニル）－Ｎ－（３－フルオロ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）－４－メチルベンズアミド；
３－（２－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）エチニル）－Ｎ－（３－クロロ－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）－４－メチルベンズアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（４－（（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）メチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－３－（２－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）エチニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－３－（２－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）エチニル）－Ｎ－（４－（（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）メチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチルベンズアミド；
（Ｒ）－３－（２－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）エチニル）－Ｎ－（４－（（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）メチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチルベンズアミド；
３－（２－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）エチニル）－Ｎ－（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３－（２－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）エチニル）－４－メチル－Ｎ－（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドビメシレート；
３－（２－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）エチニル）－４－メチル－Ｎ－（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドジヒドロクロリド；
メチル－Ｎ－（３－（３－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（２－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）エチニル）ベンズアミドメシレート；
Ｎ－（３－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－３－（２－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）エチニル）ベンズアミドメシレート；
３－（２－（２－（シクロプロピルアミノ）ピリミジン－５－イル）エチニル）－４－メチル－Ｎ－（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドトリメシラート；
３－（２－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）エチニル）－４－メチル－Ｎ－（３－（３－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドメシレート；
３－（２－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）エチニル）－Ｎ－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）－４－メチルベンズアミドメシレート；
４－メチル－Ｎ－（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（２－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）エチニル）ベンズアミドジメシレート
（【００１１】以降は省略されています）

関連特許