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公開番号2024028834
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-03-05
出願番号2023204480,2021529521
出願日2023-12-04,2019-07-31
発明の名称抗BTN3A抗体及びがん又は感染性障害の処置におけるその使用
出願人イムチェックセラピューティクスエスエーエス,IMCHECK THERAPEUTICS SAS,インセルム(インスティチュートナショナルデラサンテエデラリシェルシェメディカル),ユニヴェルシテエクスマルセイユ,UNIVERSITE AIX MARSEILLE,インスティテュートジャンパオリアンドイレーヌカルメット,INSTITUT JEAN PAOLI & IRENE CALMETTES,サントルナショナルドゥラルシェルシュシアンティフィック
代理人個人,個人,個人
主分類A61K 39/395 20060101AFI20240227BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】がん障害を処置するのに有用であるBTN3Aに特異的に結合しVγ9/Vδ2 T細胞の細胞溶解機能を活性化する抗BTN3A活性化抗体を提供する。
【解決手段】治療有効量の抗BTN3A抗体を投与することを含む、それを必要とする対象において固形腫瘍を治療するための方法における使用のための医薬組成物であって、前記抗BTN3A抗体が、BTN3A発現細胞との共培養でVγ9Vδ2 T細胞の活性化を誘導する能力を有する活性化抗体である、使用のための医薬組成物である。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
配列番号１の可変重鎖ポリペプチドＶＨ及び配列番号２又は配列番号３の可変軽鎖ポリペプチドＶＬを含む単離された抗ＢＴＮ３Ａ抗体。
続きを表示（約 1,000 文字）【請求項２】
ヒトＢＴＮ３Ａポリペプチドに結合する、請求項１に記載の単離された抗ＢＴＮ３Ａ抗体。
【請求項３】
表面プラズモン共鳴により測定した場合、ヒトＢＴＮ３Ａポリペプチドに１０ｎＭ又はそれ未満のＫ
Ｄ
で、好ましくは５ｎＭ又はそれ未満のＫ
Ｄ
で結合する、請求項１又は２に記載の単離された抗ＢＴＮ３Ａ抗体。
【請求項４】
前記抗体が、脱顆粒アッセイにおいて測定した場合、ＢＴＮ３発現細胞との共培養においてＶγ９Ｖδ２－Ｔ細胞の活性化を、５μｇ／ｍｌ未満の、好ましくは１μｇ／ｍｌ又はそれ未満のＥＣ
５０
で誘導する、請求項１～３のいずれか一項に記載の単離された抗ＢＴＮ３Ａ抗体。
【請求項５】
変異体又は化学的に改変されたＩｇＧ１定常領域を含み、前記変異体又は化学的に改変されたＩｇＧ１定常領域が、野生型ＩｇＧ１アイソタイプ定常領域を有する対応する抗体と比べた場合、Ｆｃγ受容体に結合しない又は結合が減少している、請求項１～４のいずれか一項に記載の単離された抗ＢＴＮ３Ａ抗体。
【請求項６】
前記変異体ＩｇＧ１定常領域がＩｇＧ１三重変異体Ｌ２４７ＦＬ２４８Ｅ及びＰ３５０Ｓである、請求項５に記載の単離された抗ＢＴＮ３Ａ抗体。
【請求項７】
配列番号４の重鎖及び配列番号６の軽鎖を含むｍＡｂ１である、請求項１～６のいずれか一項に記載の単離された抗ＢＴＮ３Ａ抗体。
【請求項８】
（ｉ）治療薬として又は（ｉｉ）診断薬として使用するための、請求項１～７のいずれか一項に記載の単離された抗ＢＴＮ３Ａ抗体。
【請求項９】
任意選択で他の活性成分、例えば、抗ＰＤ１若しくは抗ＰＤ－Ｌ１抗体、又はＩＬ－２若しくはＩＬ－１５などのサイトカイン又はそのペグ化バリアントと組み合わせた、がんの処置において使用するための、請求項１～７のいずれか一項に記載の単離された抗ＢＴＮ３Ａ抗体。
【請求項１０】
抗ＢＴＮ３Ａ抗体を、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体のうちの１つ又は複数と組み合わせて含み、任意選択で、他の活性成分、例えば、抗ＰＤ１若しくは抗ＰＤ－Ｌ１抗体、又はＩＬ－２若しくはＩＬ－１５などのサイトカインを含む医薬組成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
これより、ＢＴＮ３Ａに特異的に結合しＶγ９／Ｖδ２Ｔ細胞の細胞溶解機能を活性化する抗ＢＴＮ３Ａ活性化抗体が開示する。そのような抗体は、特に血液がん又は固形腫瘍などのがん障害を処置するのに有用である。本開示はさらに具体的には、対応する親マウス抗体７．２と比べて等価な若しくは改良された特性を有する特定のヒト化抗ＢＴＮ３Ａ活性化抗体、又はＦｃ発現停止されたヒトＩｇＧ１若しくはＩｇＧ４定常領域を有するそのキメラバージョンに関する。
続きを表示（約 3,300 文字）【背景技術】
【０００２】
白血球は、病原体から身体を防御することに関与している免疫系の細胞である。これらの細胞のうち、特にリンパ球、単球、及び樹状細胞を挙げることができる。単球は血流から他の組織に遊走して、組織常在性マクロファージ又は樹状細胞に分化する。樹状細胞は、リンパ球を活性化する抗原提示細胞（ＡＰＣ）としての役割を果たす。リンパ球のうち、Ｔ細胞はαβ Ｔ細胞とγδ Ｔ細胞に分割することができる。γδ Ｔ細胞のサブセットである、Ｖγ９－Ｖδ２は、免疫防御系の重要なエフェクターである。Ｖγ９－Ｖδ２は、病原体感染した又は異常な細胞を直接溶解する。さらに、Ｖγ９－Ｖδ２は、樹状細胞（ＤＣ）成熟並びにアイソタイプスイッチ及び免疫グロブリン産生を誘導することにより免疫応答を調節する。免疫系のこの重要な細胞サブセットは、表面受容体、ケモカイン及びサイトカインにより厳密に調節されている。
【０００３】
Ｔ細胞のプライミングは、特殊化した細胞の関与及び走化性サイトカインの分泌により調節される。２シグナル仮説は、Ｔ細胞活性化は、２つの相乗的イベントの結果であると仮定している。第１は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）と抗原提示細胞（ＡＰＣ）の表面のプロセシングされた抗原と複合体を形成した主要組織適合抗原複合体（ＭＨＣ）の間の相互作用である。第２のイベントは、ＣＤ２８及びＢ７分子に関連する共刺激抗原非依存性シグナルである。共刺激シグナルが欠けるとアネルギー及び非応答性が誘動され、Ｔ細胞増殖、サイトカイン分泌、及び細胞傷害活性が存在しなくなる。これらの経路の研究により、自己免疫又はリンパ増殖性障害などの病理学的イベントの始動についての洞察が得られる。Ｂ７ファミリーは共刺激分子の拡張グループである（ＣｏｙｌｅａｎｄＧｕｔｉｅｒｒｅｚ－Ｒａｍｏｓ、２００１年；ＳｈａｒｐｅａｎｄＦｒｅｅｍａｎ、２００２年）。Ｂ７ファミリーには、リガンドＢ７－１（ＣＤ８０）及びＢ７－２（ＣＤ８６）が属しており：これらリガンドの受容体は、Ｔ細胞活性化をもたらすＣＤ２８、及びＣＤ２８と競合して阻害シグナルを伝達するＣＴＬＡ－４（ＣＤ１５２）である（Ａｌｅｇｒｅら、２００１年に概説されている）。Ｔ細胞活性化の負の制御因子としてのＣＤ１５２の極めて重要な役割は、ＣＴＬＡ－４欠損マウスにおけるリンパ増殖性障害の発生により実証されている。ＣＤ１５２により発現される阻害機能に関する重要な知見は、Ｔ細胞プライミング中のナイーブＴリンパ球による増殖又はサイトカイン産生の研究から得られる。特に、ＣＤ１５２はＴリンパ球活性化に続いて発現され、ＰＨＡ刺激又はＡｇ選択に続いて得られるＣＴＬクローンの細胞溶解機能を阻害する。Ｂ７－Ｈ１（ＰＤ－Ｌ１、ＣＤ２７４）及びＢ７－ＤＣ（ＰＤ－Ｌ２、ＣＤ２７３）は、その受容体がＰＤ－１（ＣＤ２７９）であるが、Ｔ細胞増殖及びサイトカイン分泌を阻害することが判明した（ＳｈａｒｐｅａｎｄＰａｕｋｅｎ、２０１８年に概説されている）。他の点では、異なる研究により、ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－Ｌ２会合がＴ細胞増殖及びＩＬ－１０又はＩＦＮ－γ産生を増やすことが明らかにされた。他の分子は、Ｂ７－Ｈ２（ＩＣＯＳ－Ｌ）を含む、Ｔ細胞の表面で発現されるＢ７ファミリーに関係しており、さらに最近になって同定されたＢ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ５、Ｂ７－Ｈ６、及びＢ７－Ｈ７も免疫機能のチェックポイント制御因子としての関与が示唆された（ＮｉａｎｄＤｏｎｇ、２０１７年に概説されている）。
【０００４】
Ｈｅｎｒｙら、（１９９９）は、ブチロフィリン（ＢＴ）をコードする領域がヒト第６染色体上のＭＨＣクラスＩ領域からテロメア位置にあることを発見した。特に彼らは、Ｉｇスーパーファミリー（ＩｇＳＦ）に属する共刺激分子の新たなグループ（ＢＴ２．１、ＢＴ２．２、ＢＴ２．３、ＢＴ３．１、ＢＴ３．２及びＢＴ３．３）をコードし（Ｌｉｎｓｌｅｙら、１９９２年；ＷｉｌｌｉａｍｓａｎｄＢａｒｃｌａｙ、１９８８年）、配列類似性分析によりＢ７ファミリーに関係付けられる２つの遺伝子Ｂｔ２及びＢｔ３を記載しており：特に彼らは、ＣＤ８０とＣＤ８６のＩｇ－Ｖ様細胞外ドメインとの類似性を明らかにしている。
【０００５】
ＢＴ３ファミリーメンバーは異なる名称で文献に現れ：ＢＴ３．１は、ＢＴＦ５（Ｒｕｄｄｙら、１９９７年）、又はＢＴＮ３Ａ１（Ｒｈｏｄｅｓら、２００１年）、又はさらに最近ではＣＤ２７７（ＢｅｎｓｕｓｓａｎａｎｄＯｌｉｖｅ、２００５年）とも呼ばれ；ＢＴ３．２は、ＢＴＦ４（Ｒｕｄｄｙら、１９９７年）、又はＢＴＮ３Ａ２とも呼ばれ；最後に、ＢＴ３．３は、ＢＴＦ３（Ｒｕｄｄｙら、１９９７年）、又はＢＴＮ３Ａ３（Ｒｈｏｄｅｓら、２００１年）としても現れる。ＢＴ３はＩｇＳＦを特徴付ける２つのＩｇ様細胞外ドメインを有する。
【０００６】
Ｂ７遺伝子並びにＭＨＣクラスＩ及びＩＩ遺伝子は共通の先祖遺伝子を有し、Ｔ細胞活性化などの類似する機能に関与するタンパク質をコードすることが提唱されていた（Ｒｈｏｄｅｓら、２００１年）。ＢＴ３分子は、Ｔ、Ｂ及びＮＫ細胞、単球及び樹状細胞などの免疫細胞並びに造血前駆体及び一部の新生物細胞株で見い出された。他の共刺激分子に関しては、その構造は、３つのドメイン：リガンドに結合する細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン及びおそらく細胞内スーパーオキシド濃度の調節に関与しているＢ３０．２と呼ばれる細胞内ドメインにより特徴付けられる。これまでのところ、ＣＤ２７７のリガンド（複数可）はまだ知られていない（Ｇｕら、２０１５年に概説されている）。
【０００７】
今まで、Ｔ細胞の調節を頼りにする種々の治療及びワクチン戦略が提唱されており；ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１に対するいくつかの免疫調節抗体は、世界中の複数の規制機関によりすでに臨床使用を承認されている。これらの薬物はがん療法において大きな前進を表しているが、現在利用可能な処置に応答しないがん患者集団の大部分に対して満たされていない医療ニーズがまだ残っている。
【０００８】
特許国際公開第２０１２／０８０３５１号、欧州特許出願公開第２６５１４４１号、欧州特許出願公開第２９４６７９１号、米国特許出願公開２０１４／０３２２２３５号、国際公開第２０１２／０８０７６９号は、Ｖγ９Ｖδ２Ｔ細胞の細胞溶解機能、サイトカイン産生及び増殖を活性化する又は阻害することができるＢＴＮ３Ａに対する種々の抗体に言及している。しかし、これらのマウス抗体は治療応用には適していなかった。実際、ヒト患者への投与では、免疫原性反応を回避するためには抗体をヒト化することが今日では必須である。
【０００９】
ヒト化は、効力を元のマウス抗体の同じレベルに維持する確実性なしでフレームワーク領域においてアミノ酸を改変する必要があることが多い。これは、ＣＤＲ領域にすぐ隣接するアミノ酸を改変する場合に特に当てはまる（例えば、ＱｕｅｅｎｐａｔｅｎｔＵＳ５，５８５，０８９参照）。
【００１０】
その困難さにもかかわらず、本発明者らは、活性化ｍＡｂ７．２の特別なヒト化抗体を今や選択しており、この抗体はｍＡｂ７．２親抗体の維持された機能特性をヒトに対して予測される減少した免疫原性と組み合わせるだけではなく、驚くべきことに、親マウス抗体と比べた場合、細胞株生産の改善された収率、さらに高い熱安定性などの優れた開発可能性、並びに酸及び熱ストレスに対する強い抵抗性も示す。さらに、本開示のヒト化抗体ｍＡｂ１は、有利なことにカニクイザルＢＴＮ３Ａに結合し、カニクイザル霊長類において１００ｍｇ／ｋｇ／週の用量まで十分に許容的であり、それによって、ヒト治療における薬物として使用するための優秀な候補を提供する。
【発明の概要】
（【００１１】以降は省略されています）

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