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公開番号2025177020
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-12-05
出願番号2024083485
出願日2024-05-22
発明の名称N-[4-(4-カルバモイルベンズアミド)ベンゼン-1-スルホニル]-D-γ-グルタミル-(4S)-4-アミノ-L-プロリル-L-ロイシル-N-(5-アミノ-5-オキソペンチル)-N2-メチル-L-α-グルタミンの新規な結晶及びその製造方法
出願人大正製薬株式会社
代理人個人,個人,個人,個人
主分類C07K 7/06 20060101AFI20251128BHJP(有機化学)
要約【課題】マトリックスメタロプロテアーゼ2を阻害する化合物の新規な結晶及びその製造方法を提供する。
【解決手段】上記課題は、下記式[I]で表される化合物のDMF和物の結晶及びその製造方法により解決される。
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特許請求の範囲【請求項１】
下記式［Ｉ］で表される化合物のＤＭＦ和物の結晶。
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2025177020000009.jpg
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続きを表示（約 460 文字）【請求項２】
下記（ａ）～（ｂ）の物性を有する、請求項１に記載の結晶。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ－Ｋα）において、２θ＝４．０度、８．０度、１５．６度、１７．８度、及び２１．６度にピークを有する；並びに
（ｂ）示差熱分析（ＤＴＡ）において、吸熱ピークを１５０～１８０℃に有する。
【請求項３】
下記式［Ｉ］：
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2025177020000010.jpg
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で表される化合物とＤＭＦとを混合する工程、及び当該工程で得られた混合液から当該化合物のＤＭＦ和物を結晶化させることを含む、前記式［Ｉ］で表される化合物のＤＭＦ和物の結晶の製造方法。
【請求項４】
下記式［Ｉ］：
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2025177020000011.jpg
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で表される化合物のＤＭＦ和物の結晶と、溶媒とを混合し、そして当該溶媒を除去することを含む、前記式［Ｉ］で表される化合物の製造方法。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、N-[4-(4-カルバモイルベンズアミド)ベンゼン-1-スルホニル]-D-γ-グルタミル-(4S)-4-アミノ-L-プロリル-L-ロイシル-N-(5-アミノ-5-オキソペンチル)-N
2
-メチル-L-α-グルタミンＤＭＦ和物の結晶及び関連する方法に関する。
続きを表示（約 2,100 文字）【背景技術】
【０００２】
マトリックスメタロプロテアーゼ（以下、適宜に「ＭＭＰ」と略記する。）は亜鉛を活性中心に持つエンドペプチダーゼであり、２４種類の遺伝子が知られている。ＭＭＰはコラーゲンやゼラチン等の細胞外マトリックスを分解することから、骨リモデリングや創傷治癒など生理現象のみならず、炎症や癌の進行などの病的過程にも関与している（非特許文献１参照）。
【０００３】
これまでにＭＭＰ阻害による抗癌作用に着目し、複数のＭＭＰ阻害剤の臨床試験が実施されたが、相対的に各種ＭＭＰサブタイプに対して非選択的な阻害作用が原因と考えられる骨格筋痛等の副作用や癌転移助長の可能性により断念されている（非特許文献２及び３参照）。
【０００４】
マトリックスメタロプロテアーゼ２（以下、適宜に「ＭＭＰ２」と略記する。）の活性化は、癌細胞の浸潤ならびに転移において重要な働きをしていることが報告されている。癌細胞の浸潤及び転移は悪性腫瘍の予後に関わる重要な因子であり、ＭＭＰ２活性を抑制することは癌制御において有効な治療手段となり得る。ＭＭＰ２遺伝子欠損動物では、癌の増殖が抑制されており、ＭＭＰ２は癌の増殖に重要な役割を果たすことが報告されている（非特許文献４参照）。さらに、乳癌、膵臓癌、膀胱癌、大腸癌、卵巣癌、前立腺癌、脳腫瘍、胃癌、肝細胞癌、頭頸部癌、メラノーマ、子宮癌、食道癌、腎細胞癌、肺癌、神経膠腫などの各種癌患者においてＭＭＰ２が病態進展に関連していることが報告されている（非特許文献５及び６参照）。一方で、ＭＭＰ２は非腫瘍性疾患においてもそれら病態の形成に関与していることが報告されている。
【０００５】
慢性腎臓病では、ＭＭＰ２が尿細管基底膜の構造を変換することによって尿細管の上皮間葉移行を引き起こして、尿細管萎縮、線維化ならびに腎機能低下を誘発することが報告されている（非特許文献７参照）。さらに、慢性腎臓病患者では血液中におけるＭＭＰ２濃度の上昇が認められている（非特許文献８及び９参照）。また、ＭＭＰ２遺伝子欠損動物では片側尿管結紮によって誘導される腎臓の線維化が抑制されることが報告されている（非特許文献１０及び１１参照）。このことから、慢性腎臓病の病態進展を制御するためにＭＭＰ２活性を抑制することは有効な治療手段となり得る。
【０００６】
特発性肺線維症では、肺胞上皮細胞、線維芽細胞及びマクロファージにおいてＭＭＰ２の発現亢進が認められており、特に急速な進展を伴う特発性肺線維症患者では肺胞洗浄液中のＭＭＰ２の発現亢進が認められている（非特許文献１２及び１３参照)。また非選択的ＭＭＰ阻害剤により、ブレオマイシン誘発肺線維症マウスの肺中コラーゲン含量を減少させる効果（非特許文献１４参照）や、ＴＧＦβによって誘発される肺実質線維芽細胞の形質転換を抑制する効果が報告されている（非特許文献１５参照）。このことから、特発性肺線維症の病態進展を制御するためにＭＭＰ２活性を抑制することは有効な治療手段となり得る。
【０００７】
さらに、多発性硬化症、脳梗塞、動脈硬化、腹部大動脈瘤、腹膜硬化症、心筋梗塞、急性腎障害、糖尿病性腎症、腎硬化症、糸球体腎炎、多発性嚢胞腎、多発性嚢胞肝、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患、胆汁うっ滞性肝損傷、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺炎、糖尿病網膜症、加齢性黄斑変性、シェーグレン症候群、髄膜炎、筋ジストロフィー、強皮症、炎症性腸疾患、結核などの非腫瘍性疾患においてはＭＭＰ２との関連が示唆されている（非特許文献１６参照）。
【０００８】
これらのことから、ＭＭＰ２を選択的に阻害する手段を見出すことは、ＭＭＰ２が関与する疾患の有効な治療法を確立するための実現性の高いアプローチである。
【０００９】
さて、ＭＭＰ２阻害作用を有する低分子化合物として、ヒドロキサム酸やカルボン酸を亜鉛キレーターとして導入した化合物の報告がある。しかし、該低分子化合物においては、選択的ＭＭＰ２阻害作用を示すものは知られていない（例えば、非特許文献１７及び１８参照）。
【００１０】
ここで、選択的ＭＭＰ２阻害作用を示す化合物として、ペプチド化合物「β－アミロイドプレカーサープロテイン（ＡＰＰ－ＩＰ、ＩＩｅ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｇｌｙ－Ａｓｎ－Ａｓｐ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ｍｅｔ－Ｐｒｏ）」（非特許文献１９参照）や下記式［Ｉ］で表される、置換フェニルスルホンアミドで置換されたペプチド化合物「N-[4-(4-カルバモイルベンズアミド)ベンゼン-1-スルホニル]-D-γ-グルタミル-(4S)-4-アミノ-L-プロリル-L-ロイシル-N-(5-アミノ-5-オキソペンチル)-N
2
-メチル-L-α-グルタミン」（以下、化合物［Ｉ］と記すこともある。）が報告されている（特許文献１及び２参照）。
（【００１１】以降は省略されています）

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