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公開番号2025163035
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-10-28
出願番号2025114387,2022522663
出願日2025-07-07,2020-10-16
発明の名称筋再生および筋成長
出願人ブラウンユニバーシティ
代理人IBC一番町弁理士法人
主分類A01K 67/0276 20240101AFI20251021BHJP(農業;林業;畜産;狩猟;捕獲;漁業)
要約【課題】MuSKをコードする配列をそのゲノムに含む遺伝子改変されたマウスを提供する。
【解決手段】MuSKをコードする配列をそのゲノムに含む遺伝子改変されたマウスであって、MuSKをコードする前記配列は、(5’から3’の順序に)エクソン6からエクソン7までのヌクレオチドの距離を含まず;前記遺伝子改変されたマウスは、全長MuSK転写産物を発現し得ないまたは全長MuSKタンパク質を産生し得ない、遺伝子改変されたマウスが提供される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
神経筋機能障害または筋ジストロフィーの１つまたは複数の特質に罹患している対象を治療する方法であって、
機能的Ｉｇ３ドメインを欠如するＭｕＳＫポリペプチドのレベルもしくは活性を増加させるステップ；および／または
ＢＭＰ－ＭｕＳＫポリペプチド複合体のレベルもしくは活性を低下させるステップを含み、前記ＭｕＳＫは機能的Ｉｇ３ドメインを含む、対象を治療する方法。
続きを表示（約 980 文字）【請求項２】
筋再生および／または筋成長を増加させる方法であって、
機能的Ｉｇ３ドメインを欠如するＭｕＳＫポリペプチドのレベルもしくは活性を増加させるステップ；および／または
ＢＭＰ－ＭｕＳＫポリペプチド複合体のレベルもしくは活性を低下させるステップを含み、前記ＭｕＳＫは機能的Ｉｇ３ドメインを含む、筋再生および／または筋成長を増加させる方法。
【請求項３】
筋線維症を予防するまたは治療する方法であって、
機能的Ｉｇ３ドメインを欠如するＭｕＳＫポリペプチドのレベルもしくは活性を増加させるステップ；および／または
ＢＭＰ－ＭｕＳＫポリペプチド複合体のレベルもしくは活性を低下させるステップを含み、前記ＭｕＳＫは機能的Ｉｇ３ドメインを含む、筋線維症を予防するまたは治療する方法。
【請求項４】
ＭｕＳＫ筋再生（ＭＲ）アゴナイズ剤（ａｇｏｎｉｚｉｎｇａｇｅｎｔ）を含むまたは送達する薬学的組成物を対象に投与するステップをさらに含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記ＭｕＳＫＭＲアゴナイズ剤は、ＭｕＳＫＩｇ３ドメインタンパク質発現、ＭｕＳＫＩｇ３ドメイン遺伝子発現、および／またはＢＭＰシグナル伝達のＭｕＳＫＩｇ３活性化を下方調節する作用物質であり、前記組成物は筋肉の細胞外空間内の細胞外マトリックスの蓄積を阻止するまたは低下させる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ＭｕＳＫＭＲアゴナイズ剤は小分子であるまたは小分子を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記ＭｕＳＫＭＲアゴナイズ剤は抗体剤であるまたは抗体剤を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記ＭｕＳＫＭＲアゴナイズ剤はオリゴヌクレオチドであるまたはオリゴヌクレオチドを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
前記抗体剤はＭｕＳＫポリペプチドに特異的に結合する、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記抗体剤はＭｕＳＫを標的にし、ＭｕＳＫポリペプチドの前記Ｉｇ３ドメインに特異的に結合する、請求項９に記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
連邦支援による研究または開発に関する声明
本発明は、国立衛生研究所によって授与された以下の資金：ＮＩＨ助成金：Ｔ３２賞５Ｔ３２ＡＧ０４１６８８－０７、およびＵ０１助成金：ＮＩＨ１Ｕ０１ＮＳ０６４２９５－０４を用いて開発された。政府は、本発明におけるある特定の権利を有する。
続きを表示（約 2,900 文字）【背景技術】
【０００２】
骨格筋は損傷後に再生する能力を有する。筋再生は、筋衛星細胞と称される常在性幹細胞に依存する。成熟筋組織において、衛星細胞は、有糸分裂的および生理学的静止細胞の小さい散らばった集団を構成する。衛星細胞は、一生を通じて正常な筋成長および維持にも関わり、それらを利用して筋消耗状態を治療し得ることを示している。
【０００３】
骨格筋は、体重の約３５％を占め、代謝、運動および呼吸に必須であり、ヒトの健康におけるその重要性を協調する。筋消耗は、がん患者、高齢患者、および神経筋機能障害の病歴がない多くの他の者の大多数に対して、可動性、代謝およびクオリティオブライフを低下させる。加えて、筋ジストロフィーは、小児に影響を及ぼすデュシェンヌ型筋ジストロフィーを含めて、重篤な筋力低下につながる遺伝的疾患のしばしば致死的なグループである。治療の開発のための障害は、衛星細胞を調節するシグナル伝達および筋再生があまり理解されていないことである。したがって、筋再生および筋成長のための組成物ならびに方法の必要性がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
骨形成タンパク質（ＢＭＰ）シグナル伝達は、正常状態および病的状態の両方において骨格筋幹細胞の活性を調節する。本発明の実施形態は、ＢＭＰシグナル伝達をモジュレートするための技術を提供する。数ある中でも、本開示は、ＢＭＰと筋特異的チロシンキナーゼタンパク質（ＭｕＳＫ）との間の重要な相互作用がＭｕＳＫの第３の免疫グロブリンドメイン（Ｉｇ３）によって媒介されるという洞察を提供する。本開示は、ＢＭＰシグナル伝達がＩｇ３ドメインの非存在下で撹乱されることを実証する。さらには、本開示は、ＭｕＳＫを標的にする薬理学的介入によるＢＭＰシグナル伝達のモジュレートが、筋幹細胞の活性を増強するためおよび筋再生を増加させるための魅力的な方法を提供することを教示する。
【０００５】
本開示は、筋再生に機能的に参加するＭｕＳＫ形態のレベルおよび／または活性を、一部の実施形態における、そのように参加しないＭｕＳＫ形態を別様に生成するであろう選択的スプライシングを低下させることによってを含めて、増加させるための技術を提供する。一部の実施形態において、そのような増加は、筋肉等の関連組織においてである。代替的にまたは付加的に、一部の実施形態において、そのような増加は、脳組織（例えば、海馬および／または脳室下）および／または肺組織等の組織においてである。
【０００６】
一部の実施形態において、本開示は、例えば、Ｉｇ３ドメインが変更され（例えば、変異し、遮断され、除去され等）、それにより例えばそれがＢＭＰとの相互作用に有効に参加することができないＭｕＳＫの１つまたは複数の形態のレベルおよび／または活性を増加させることによって、Ｉｇ３
－
ＭｕＳＫをアゴナイズするための技術を提供する。一部の実施形態において、本開示は、例えば、Ｉｇ３ドメインがＢＭＰとの相互作用に有効に参加するＭｕＳＫの１つまたは複数の形態のレベルおよび／または活性を低下させることによって、Ｉｇ３
＋
ＭｕＳＫを低下させるための技術を提供する。代替的にまたは付加的に、一部の実施形態において、本開示は、ＭｕＳＫＩｇ３／ＢＭＰ複合体のレベルおよび／または活性を低下させる（例えば、そのような複合体の形成を阻害する、そのような複合体を分断する、かつ／または別様にアンタゴナイズする）技術を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一部の実施形態において、本開示は、ＭｕＳＫＩｇ３ドメインおよび／またはＢＭＰを標的にし、それによりＭｕＳＫ／ＢＭＰ複合体のレベルおよび／または活性が低下するＭｕＳＫ筋再生アゴナイズ剤を提供する。一部のそのような実施形態において、そのようなＭｕＳＫ筋再生アゴナイズ剤は、そのような複合体の形成を阻害しおよび／またはそのような複合体を分断する。一部の実施形態において、そのようなＭｕＳＫ筋再生アゴナイズ剤は、ＭｕＳＫＩｇ３への結合をＢＭＰと競合しおよび／またはＢＭＰへの結合をＭｕＳＫＩｇ３と競合する。
【０００８】
一部の実施形態において、本明細書に記載されるＭｕＳＫＩｇ３ドメインおよび／またはＢＭＰを標的にし、それによりＭｕＳＫ／ＢＭＰ複合体のレベルおよび／または活性が低下する作用物質（例えば、ＭｕＳＫ筋再生アゴナイズ剤）は、筋再生および／または筋成長の文脈において有用である。一部の実施形態において、提供される作用物質は筋成長を増強し得る。一部の実施形態において、筋成長は損傷のない組織で生じる。一部の実施形態において、筋成長は損傷した組織で生じる。一部の実施形態において、筋成長の増強および／または増加は、衛星細胞数の減少および／または筋線維のサイズの増加によって判定される。これに関して、筋成長は、衛星細胞数の減少および／または筋線維のサイズの増加によって特徴付けされ得、衛星細胞の分化、ならびに既存の筋線維および新たに形成された筋線維への融合／増大を指し示す。
【０００９】
本発明の実施形態は、ＭｕＳＫＩｇ３ドメインタンパク質発現、ＭｕＳＫＩｇ３ドメイン遺伝子発現、および／またはＢＭＰシグナル伝達のＭｕＳＫＩｇ３活性化を下方調節し、それによって筋再生および／または筋成長の増強もたらす筋衛星細胞を上方調節する組成物を投与することによって、例えばそれを必要とする対象において、筋再生および／または筋成長を増強する方法を提供する。一部の実施形態において、そのような組成物は、ＭｕＳＫＩｇ３標的遮断抗体、ＭｕＳＫＩｇ３標的エクソンスキッピングオリゴヌクレオチド、ＭｕＳＫＩｇ３標的ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９、ＭｕＳＫＩｇ３標的ｓｉＲＮＡ、ＭｕＳＫＩｇ３標的小分子、および／またはＭｕＳＫＩｇ３標的ｓｈＲＮＡを含み得および／または送達し得る。
【００１０】
一部の実施形態において、関心対象の対象は、神経筋機能障害、神経変性障害、心機能障害（例えば、心筋梗塞、心筋症）、または筋消耗によって特徴付けられる遺伝的疾患を含むがそれらに限定されない疾患または障害の危険性があり得るまたは疾患または障害に苦しみ得る。代替的にまたは付加的に、一部の実施形態において、関心対象の対象は、例えば特発性肺線維症（ＩＰＦ）、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺炎、および／またはＣＯＶＩＤ－１９等のコロナウイルス感染症を含むウイルス感染症を含めた、ある特定の感染症を含む、肺損傷と関連した疾患または障害の危険性があり得るまたは罹患し得る。
（【００１１】以降は省略されています）

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