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公開番号2025157281
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-10-15
出願番号2025109951,2022502275
出願日2025-06-30,2020-07-17
発明の名称免疫エフェクター細胞操作およびその使用
出願人フェイトセラピューティクス,インコーポレイテッド
代理人弁理士法人谷川国際特許事務所
主分類C12N 5/10 20060101AFI20251007BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】機能的に改善されたエフェクター細胞を提供する。
【解決手段】ゲノム操作されたiPSCの指向された分化から得られた機能的に増強された派生エフェクター細胞を得るための方法および組成物が提供される。本明細書で提供される派生細胞は、改善または増強された治療効果をもたらす安定した機能的なゲノム編集を備えている。機能的に増強された派生エフェクター細胞を単独で、または併用療法における抗体もしくはチェックポイント阻害剤と含む治療用組成物およびそれらの使用も提供される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
細胞またはその集団であって、
（ｉ）前記細胞が、（ａ）免疫細胞、（ｂ）人工多能性細胞（ｉＰＳＣ）、クローンｉＰＳＣ、もしくはｉＰＳ細胞株細胞、または（ｃ）（ｂ）の前記細胞を分化させることから得られた派生細胞であり、
（ｉｉ）前記細胞が、
（１）ＭＩＣＡ／Ｂ－ＣＡＲ（キメラ抗原受容体）をコードするポリヌクレオチド、または
（２）ＣＤ５８およびＣＤ５４の一方または両方のノックアウトを含む、細胞またはその集団。
続きを表示（約 5,200 文字）【請求項２】
前記派生細胞が、造血細胞であり、末梢血、臍帯血、もしくは任意の他のドナー組織から得られたその天然の対応細胞と比較してより長いテロメアを含むか、または前記ＭＩＣＡ／Ｂ－ＣＡＲが、以下の特徴：
（ｉ）Ｔ細胞特異的であること；
（ｉｉ）ＮＫ細胞特異的であること；
（ｉｉｉ）表面ＭＩＣＡ／Ｂに結合すること；
（ｉｖ）ＭＩＣＡ／Ｂの保存されたα３ドメインに結合するｓｃＦＶ（単鎖可変断片）を含むこと；
（ｖ）配列番号３３に対して少なくとも約９９％、９８％、９６％、９５％、９０％、８５％、または８０％の同一性であるアミノ酸配列によって表される重鎖可変領域を含むこと；
（ｖｉ）配列番号３４に対して少なくとも約９９％、９８％、９６％、９５％、９０％、８５％、または８０％の同一性であるアミノ酸配列によって表される軽鎖可変領域を含むこと；
（ｖｉｉ）配列番号３５または３６に対して少なくとも約９９％、９８％、９６％、９５％、９０％、８５％、または８０％の同一性であるアミノ酸配列によって表されるｓｃＦＶを含むこと；
（ｖｉｉｉ）Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の第１の定常領域に機能的に連結されたＭＩＣＡ／Ｂ結合ｓｃＦＶの重鎖可変領域、およびＴ細胞受容体（ＴＣＲ）の第２の定常領域に機能的に連結されたＭＩＣＡ／Ｂ結合ｓｃＦＶの軽鎖可変領域を含むこと；ならびに
（ｉｘ）Ｂ２Ｍ、ＴＡＰ１、ＴＡＰ２、タパシン、ＮＬＲＣ５、ＣＩＩＴＡ、ＲＦＸＡＮＫ、ＲＦＸ５、ＲＦＸＡＰ、ＴＣＲαもしくはβ定常領域、ＮＫＧ２Ａ、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ３８、ＣＤ２５、ＣＤ５８、ＣＤ５４、ＣＤ５６、ＣＩＳ、ＣＢＬ－Ｂ、ＳＯＣＳ２、ＰＤ１、ＣＴＬＡ４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、またはＴＩＧＩＴを含む遺伝子遺伝子座のうちの１つに挿入され、任意選択で前記挿入が前記遺伝子座の前記遺伝子の発現をノックアウトすることのうちの少なくとも１つを有する、請求項１に記載の細胞またはその集団。
【請求項３】
前記細胞が、
（ｉ）ＣＤ３８ノックアウト、
（ｉｉ）ＨＬＡ－Ｉ欠損および／またはＨＬＡ－ＩＩ欠損
（ｉｉｉ）天然の対応する細胞と比較して、Ｂ２Ｍヌルまたは低、任意選択でＣＩＩＴＡヌルまたは低、
（ｉｖ）ＨＬＡ－Ｇもしくは切断不可能なＨＬＡ－Ｇの発現の導入、またはＣＤ５８およびＣＤ５４の一方もしくは両方のノックアウト、
（ｖ）高親和性の切断不可能なＣＤ１６（ｈｎＣＤ１６）またはそのバリアント、
（ｖｉ）ＭＩＣＡ／Ｂ以外の標的特異性を有するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）、
（ｖｉｉ）細胞表面発現外因性サイトカインまたはその受容体の部分的または完全なペプチド、
（ｖｉｉｉ）表１に列記される遺伝子型のうちの少なくとも１つ、
（ｉｘ）天然の対応する細胞と比較して、ＴＡＰ１、ＴＡＰ２、タパシン、ＮＬＲＣ５、ＣＩＩＴＡ、ＲＦＸＡＮＫ、ＲＦＸ５、ＲＦＸＡＰ、ＴＣＲαもしくはβ定常領域、ＮＫＧ２Ａ、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ５６、ＣＩＳ、ＣＢＬ－Ｂ、ＳＯＣＳ２、ＰＤ１、ＣＴＬＡ４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、およびＴＩＧＩＴのうちの少なくとも１つにおける欠失または低減された発現、ならびに
（ｘ）天然の対応する細胞と比較して、ＨＬＡ－Ｅ、４１ＢＢＬ、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１６、ＣＤ４７、ＣＤ１１３、ＣＤ１３１、ＣＤ１３７、ＣＤ８０、ＰＤＬ１、Ａ
２Ａ
Ｒ、抗原特異的ＴＣＲ、Ｆｃ受容体、エンゲージャー、および二重もしくは多重特異性またはユニバーサルエンゲージャーと結合するための表面トリガー受容体のうちの少なくとも１つにおける導入されたまたは増加した発現のうちの１つ以上をさらに含む、請求項１に記載の細胞またはその集団。
【請求項４】
前記細胞が、派生ＮＫまたは派生Ｔ細胞であり、末梢血、臍帯血、または任意の他のドナー組織から得られたその天然の対応細胞と比較して、以下を含む以下の特徴：
（ｉ）持続性および／もしくは生存の改善、
（ｉｉ）天然免疫細胞に対する耐性の増加、
（ｉｉｉ）細胞傷害性の増加、
（ｉｖ）腫瘍浸潤の改善、
（ｖ）ＡＤＣＣの増強もしくは獲得、
（ｖｉ）バイスタンダー免疫細胞を腫瘍部位に遊走させる、および／もしくは活性化するか、もしくは動員する能力の増強、
（ｖｉｉ）腫瘍免疫抑制を低下させる能力の増強、
（ｖｉｉｉ）腫瘍抗原エスケープの救済の改善された能力、
（ｉｘ）腫瘍抗原を安定化する能力、ならびに
（ｘ）フラトリサイドを回避する能力、
を含む特徴のうちの少なくとも１つを有する、請求項１に記載の細胞またはその集団。
【請求項５】
前記細胞が、高親和性の切断不可能なＣＤ１６（ｈｎＣＤ１６）またはそのバリアントをさらに含む、請求項３に記載の細胞またはその集団。
【請求項６】
前記高親和性の切断不可能なＣＤ１６（ｈｎＣＤ１６）またはそのバリアントが、
（ａ）ＣＤ１６の外部ドメインドメインのＦ１７６ＶおよびＳ１９７Ｐ、
（ｂ）ＣＤ６４に由来する完全または部分外部ドメイン、
（ｃ）非天然（または非ＣＤ１６）膜貫通ドメイン、
（ｄ）非天然（または非ＣＤ１６）細胞内ドメイン、
（ｅ）非天然（または非ＣＤ１６）シグナル伝達ドメイン、
（ｆ）刺激ドメイン、ならびに
（ｇ）ＣＤ１６に由来せず、同じまたは異なるポリペプチドに由来する膜貫通、シグナル伝達、および刺激ドメイン、のうちの少なくとも１つを含む、請求項５に記載の細胞またはその集団。
【請求項７】
（ａ）前記非天然膜貫通ドメインが、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ３ζ、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ８ａ、ＣＤ８ｂ、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ８４、ＣＤ１６６、４－１ＢＢ、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＩＣＡＭ－１、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＬＡＧ－３、２Ｂ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６、ＩＬ７、ＩＬ１２、ＩＬ１５、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＫＩＲ２ＤＳ１、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ４６、ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫＧ２Ｄ、もしくはＴ細胞受容体（ＴＣＲ）ポリペプチドに由来するか、
（ｂ）前記非天然刺激ドメインが、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４－１ＢＢ、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＰＤ－１、ＬＡＧ－３、２Ｂ４、ＢＴＬＡ、ＤＡＰ１０、ＤＡＰ１２、ＣＴＬＡ－４、もしくはＮＫＧ２Ｄポリペプチドに由来するか、
（ｃ）前記非天然シグナル伝達ドメインが、ＣＤ３ζ、２Ｂ４、ＤＡＰ１０、ＤＡＰ１２、ＤＮＡＭ１、ＣＤ１３７（４１ＢＢ）、ＩＬ２１、ＩＬ７、ＩＬ１２、ＩＬ１５、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ４６、ＮＫＧ２Ｃ、もしくはＮＫＧ２Ｄポリペプチドに由来するか、または
（ｄ）前記非天然膜貫通ドメインがＮＫＧ２Ｄに由来し、前記非天然刺激ドメインが２Ｂ４に由来し、前記非天然シグナル伝達ドメインがＣＤ３ζに由来する、請求項６に記載の細胞またはその集団。
【請求項８】
前記細胞が第２のＣＡＲをさらに含み、前記ＣＡＲが、
（ｉ）Ｔ細胞特異的もしくはＮＫ細胞特異的であり、
（ｉｉ）二重特異性抗原結合ＣＡＲであり、
（ｉｉｉ）切り替え可能なＣＡＲであり、
（ｉｖ）二量体化されたＣＡＲであり、
（ｖ）分割ＣＡＲであり、
（ｖｉ）多鎖ＣＡＲであり、
（ｖｉｉ）誘導性ＣＡＲであり、
（ｖｉｉｉ）組換えＴＣＲであり、
（ｉｘ）別のＣＡＲと共発現され、
（ｘ）、細胞表面発現外因性サイトカインもしくはその受容体の部分的もしくは完全なペプチドと、任意選択で別個の構築物もしくはバイシストロン性構築物において共発現され、
（ｘｉ）チェックポイント阻害剤と、任意選択で別個の構築物もしくはバイシストロン性構築物において共発現され、
（ｘｉｉ）ＣＤ１９、ＢＣＭＡ、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３８、ＣＤ１２３、ＨＥＲ２、ＣＤ５２、ＥＧＦＲ、ＧＤ２、ＭＳＬＮ、ＶＥＧＦ－Ｒ２、ＰＳＭＡ、およびＰＤＬ１のうちの少なくとも１つに特異的であり、ならびに／または
（ｘｉｉｉ）ＡＤＧＲＥ２、炭酸脱水酵素ＩＸ（ＣＡｌＸ）、ＣＣＲＩ、ＣＣＲ４、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＣＤ３、ＣＤ５、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ１０、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３４、ＣＤ３８、ＣＤ４１、ＣＤ４４、ＣＤ４４Ｖ６、ＣＤ４９ｆ、ＣＤ５６、ＣＤ７０、ＣＤ７４、ＣＤ９９、ＣＤ１２３、ＣＤ１３３、ＣＤ１３８、ＣＤＳ、ＣＬＥＣ１２Ａ、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）感染細胞の抗原、上皮糖タンパク質２（ＥＧＰ２）、上皮糖タンパク質－４０（ＥＧＰ－４０）、上皮細胞接着分子（ＥｐＣＡＭ）、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、受容体チロシンタンパク質キナーゼｅｒｂ－Ｂ２、３、４、ＥＧＦＩＲ、ＥＧＦＲ－ＶＩＩＩ、ＥＲＢＢ葉酸結合タンパク質（ＦＢＰ）、胎児のアセチルコリン受容体（ＡＣｈＲ）、葉酸受容体－ａ、ガングリオシドＧ２（ＧＤ２）、ガングリオシドＧ３（ＧＤ３）、ヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ－２）、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素（ｈＴＥＲＴ）、ＩＣＡＭ－１、インテグリンＢ７、インターロイキン－１３受容体サブユニットアルファ－２（ＩＬ－１３Ｒα２）、κ－軽鎖、キナーゼ挿入ドメイン受容体（ＫＤＲ）、ルイスＡ（ＣＡ１９．９）、ルイスＹ（ＬｅＹ）、Ｌ１細胞接着分子（Ｌ１－ＣＡＭ）、ＬＩＬＲＢ２、黒色腫抗原ファミリーＡ１（ＭＡＧＥ－Ａ１）、ＭＩＣＡ／Ｂ、ムチン１（Ｍｕｃ－１）、ムチン１６（Ｍｕｃ－１６）、メソテリン（ＭＳＬＮ）、ＮＫＣＳＩ、ＮＫＧ２Ｄリガンド、ｃ－Ｍｅｔ、がん－精巣抗原ＮＹ－ＥＳＯ－１、腫瘍胎児性抗原（ｈ５Ｔ４）、ＰＲＡＭＥ、前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）、ＰＲＡＭＥ前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、腫瘍関連糖タンパク質７２（ＴＡＧ－７２）、ＴＩＭ－３、ＴＲＢＣＩ、ＴＲＢＣ２、血管内皮増殖因子Ｒ２（ＶＥＧＦ－Ｒ２）、ウィルムス腫瘍タンパク質（ＷＴ－１）、および病原体抗原のうちのいずれか１つに特異的であり、
前記（ｉ）～（ｘｉｉｉ）のうちのいずれか１つのＣＡＲは、任意選択でＴＲＡＣ遺伝子座に挿入され、かつ／もしくはＴＣＲの内因性プロモーターによって駆動され、かつ／または前記ＴＣＲが前記ＣＡＲ挿入によってノックアウトされている、請求項３に記載の細胞またはその集団。
【請求項９】
前記細胞が、細胞表面発現外因性サイトカインおよび／またはその受容体の部分的または完全なペプチドを含み、前記外因性サイトカインまたはその受容体が、
（ａ）ＩＬ２、ＩＬ４、ＩＬ６、ＩＬ７、ＩＬ９、ＩＬ１０、ＩＬ１１、ＩＬ１２、ＩＬ１５、ＩＬ１８、ＩＬ２１、およびそのそれぞれの受容体のうちの少なくとも１つを含むか、または
（ｂ）
（ｉ）自己切断ペプチドを使用することによるＩＬ１５とＩＬ１５Ｒαとの共発現、
（ｉｉ）ＩＬ１５とＩＬ１５Ｒαとの融合タンパク質、
（ｉｉｉ）切断されたＩＬ１５Ｒαの細胞内ドメインを有するＩＬ１５／ＩＬ１５Ｒα融合タンパク質、
（ｉｖ）ＩＬ１５とＩＬ１５Ｒαの膜結合Ｓｕｓｈｉドメインとの融合タンパク質、
（ｖ）ＩＬ１５とＩＬ１５Ｒβとの融合タンパク質、
（ｖｉ）ＩＬ１５と共通受容体γＣとの融合タンパク質であって、前記共通受容体γＣが、天然であるか、もしくは改変されている、融合タンパク質、および
（ｖｉｉ）（ｉ）～（ｖｉｉ）のうちのいずれか１つが、別個の構築物またはバイシストロン性構築物において、ＣＡＲと共発現され得る、ＩＬ１５Ｒβのホモ二量体のうちの少なくとも１つを含み、
任意選択で、または
（ｃ）一過性発現される、請求項３に記載の細胞またはその集団。
【請求項１０】
前記細胞が、派生ＮＫ細胞または派生Ｔ細胞であり、前記派生ＮＫ細胞が、Ｔ細胞を腫瘍部位に動員および／または遊走させることができ、前記派生ＮＫ細胞または前記派生Ｔ細胞は、１つ以上のチェックポイント阻害剤の存在下で腫瘍免疫抑制を低減することができる、請求項３に記載の細胞またはその集団。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１９年７月１７日に出願された米国仮特許出願第６３／８７５，４９０号、および２０２０年５月０７日に出願された、米国仮特許出願第６２／０２１，５６０号の優先権を主張し、それらの開示は参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 2,500 文字）【０００２】
参照による配列表の組み込み
２０２０年７月１７日に作成されたサイズが６２，０２５バイトの「０５６９３２－５０１００１ＷＯ＿ＳＬ＿ＳＴ２５．ＴＸＴ」という名称の配列表は、参照によりその全体がここに組み込まれる。
【０００３】
本開示は、既製の免疫細胞製品の分野に広く関係している。より具体的には、本開示は、インビボで治療的に関連する特性を送達することができる多機能エフェクター細胞を開発するための戦略に関係している。本開示の下で開発された細胞製品は、患者由来の細胞療法の重大な制限に対処している。
【背景技術】
【０００４】
養子細胞療法の分野は現在、患者由来およびドナー由来の細胞の使用に重点が置かれているため、がん免疫療法の一貫した製造を達成し、利益を得る可能性のあるすべての患者に治療を提供することが特に困難である。患者の良好な転帰を促進するために、養子移入されたリンパ球の有効性および持続性を改善する必要もある。Ｔ細胞およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞などのリンパ球は、自然免疫および獲得免疫において重要な役割を果たす強力な抗腫瘍エフェクターである。しかしながら、養子細胞療法のためのこれらの免疫細胞の使用は依然として困難であり、改善に対する満たされていない要求が存在する。したがって、養子免疫療法においてＴ細胞およびＮＫ細胞、または他のリンパ球の可能性を最大限に利用する重要な機会が残っている。
【発明の概要】
【０００５】
応答率、細胞枯渇、輸血された細胞の喪失（生存および／または持続性）、標的喪失または系譜転換による腫瘍エスケープ、腫瘍標的化の精度、標的外毒性、腫瘍外効果から、固形腫瘍に対する有効性、すなわち、腫瘍微小環境および関連する免疫抑制、動員、輸送、および浸潤に及ぶ問題に対処する機能的に改善されたエフェクター細胞が必要である。
【０００６】
本発明の目的は、単一細胞由来のｉＰＳＣ（人工多能性幹細胞）クローン株から分化した派生非多能性細胞を生成するための方法および組成物を提供することであり、ｉＰＳＣ株はそのゲノムに１つまたはいくつかの遺伝子修飾を含む。該１つまたはいくつかの遺伝子修飾には、ＤＮＡの挿入、欠失、および置換が含まれ、これらの修飾は、分化、拡大、継代、および／または移植後の、その後の由来細胞において保持され、機能し続ける。
【０００７】
本出願のｉＰＳＣ由来の非多能性細胞には、ＣＤ３４細胞、造血性内皮細胞、ＨＳＣ（造血幹細胞および前駆細胞）、造血多分化能前駆細胞、Ｔ細胞前駆細胞、ＮＫ細胞前駆細胞、Ｔ細胞、ＮＫＴ細胞、ＮＫ細胞、およびＢ細胞が含まれるが、これらに限定されない。本出願のｉＰＳＣ由来の非多能性細胞は、同じ遺伝子修飾を含むｉＰＳＣからの分化を通じて、それらのゲノムに１つまたはいくつかの遺伝子修飾を含む。遺伝子操作された派生細胞を得るための操作されたクローンｉＰＳＣ分化戦略では、指示された分化におけるｉＰＳＣの発生の可能性が、ｉＰＳＣの操作されたモダリティによって悪影響を受けないこと、および操作されたモダリティが派生細胞で意図したとおりに機能することも必要である。さらに、この戦略は、末梢血から得られたＴ細胞またはＮＫ細胞などの初代リンパ球を操作する際の現在の障壁、すなわち、そのような細胞はしばしば、再現性と均一性を欠き、高い細胞死と低い細胞増殖を伴う不十分な細胞の持続性を呈する細胞をもたらし、そのような細胞を操作することが困難であることに起因する障壁を克服する。さらに、この戦略は、最初は不均一な一次細胞源を使用して別の方法で得られる不均一なエフェクター細胞集団の生成を回避する。
【０００８】
本発明のいくつかの態様は、それぞれ、再プログラミングプロセスの後、それと同時、およびその前のゲノム操作の戦略を反映する、（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）を含む方法を使用して得られたゲノム操作されたｉＰＳＣを提供する。
【０００９】
（Ｉ）：ｉＰＳＣを（ｉ）および（ｉｉ）のうちの一方または両方を任意の順序で遺伝子操作する：（ｉ）１つ以上の構築物をｉＰＳＣに導入して、選択した部位（複数可）で標的化組み込みを可能にする；（ｉｉ）（ａ）選択された部位の認識が可能な１つ以上のエンドヌクレアーゼを使用して、選択された部位（複数可）に１つ以上の二本鎖切断をｉＰＳＣに導入する；（ｂ）ステップ（Ｉ）（ｉｉ）（ａ）のｉＰＳＣを培養し、内因性ＤＮＡ修復により、選択された部位（複数可）で標的化されたイン／デルを生成できるようにする；それにより、部分的または完全に分化した細胞への分化が可能なゲノム操作されたｉＰＳＣを得る。
【００１０】
（ＩＩ）：再プログラミング非多能性細胞を遺伝子操作して、ゲノム操作されたｉＰＳＣを得る：これには、（ｉ）非多能性細胞を１つ以上の再プログラミング因子、ならびに任意選択で、非多能性細胞の再プログラミングを開始するためのＴＧＦβ受容体／ＡＬＫ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＧＳＫ３阻害剤および／またはＲＯＣＫ阻害剤を含む小分子組成物と接触させることと、（ｉｉ）ステップ（ＩＩ）（ｉ）の再プログラミング非多能性細胞に、（ａ）および（ｂ）：（ａ）選択された部位での標的化された組み込みを可能にする１つ以上の構築物、（ｂ）選択された部位認識が可能な少なくとも１つのエンドヌクレアーゼを使用して、選択された部位での１つ以上の二本鎖切断、の一方または両方を任意の順序で導入し、次いで、ステップ（ＩＩ）（ｉｉ）（ｂ）の細胞を培養して、内因性ＤＮＡ修復により、選択された部位に標的化されたイン／デルを生成することができるようにすることと、が含まれ、したがって、得られるゲノム操作されたｉＰＳＣは少なくとも１つの機能的な標的化されたゲノム編集を含み、該ゲノム操作されたｉＰＳＣは部分的または完全に分化した細胞に分化することができる。
（【００１１】以降は省略されています）

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