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公開番号2025106509
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-07-15
出願番号2025065317,2021547328
出願日2025-04-10,2020-02-14
発明の名称脳損傷の唾液バイオマーカー
出願人マーカーダイアグノスティクスユーケイリミテッド
代理人弁理士法人浅村特許事務所
主分類C12Q 1/6851 20180101AFI20250708BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】軽度外傷性脳損傷(mTBI)を含む外傷性脳損傷(TBI)の経過を診断、監視、治療、及び、予測する方法を提供する。
【解決手段】対象からの唾液試料中の少なくとも1つのRNAバイオマーカー(例えば、miRNA)のレベルを決定することを含む。TBIの経過を診断、監視、治療、及び、予測するためのセンサ素子、検出システム、組成物及びキットも記載される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
対象における外傷性脳損傷（ＴＢＩ）を診断及び／又は監視する方法であって、前記方法が、前記対象から得られた唾液試料中の少なくとも１つのＲＮＡバイオマーカーのレベルを決定することを含み、前記少なくとも１つのＲＮＡバイオマーカーが、
ａ．ｈｓａ－ｍｉＲ－１２４６、ｈｓａ－ｍｉＲ－１２６－３ｐ（ｍｉＲ－１２６＊）、ｈｓａ－ｍｉＲ－１４４－３ｐ（ｍｉＲ－１４４＊）、ｈｓａ－ｍｉＲ－１４４－５ｐ（＝ｍｉＲ－１４４＊）、ｈｓａ－ｍｉＲ－１６－１－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－３３９－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４９７－５ｐ、ｐｕｔ－ｍｉＲ－１２０４、ｐｕｔ－ｍｉＲ－３２３、ｐｕｔ－ｍｉＲ－３２５、ｐｕｔ－ｍｉＲ－４４４、ｐｕｔ－ｍｉＲ－４６５、ｐｕｔ－ｍｉＲ－４６９、ｐｕｔ－ｍｉＲ－５９４、ｐｕｔ－ｍｉＲ－８５６、ｐｕｔ－ｍｉＲ－８９３、ｐｕｔ－ｍｉＲ－９５８、ＲＮＵ４－６ｐ、ＳＮＯＲＡ５７、ＳＮＯＲＤ３Ｂ－２、ｔＲＮＡ１２０－ＡｌａＡＧＣ、ｔＲＮＡ１８－ＡｒｇＣＣＴ、ｔＲＮＡ２７－ＭｅｔＣＡＴ、ｔＲＮＡ２－ＬｅｕＴＡＡ、ｔＲＮＡ７３－ＡｒｇＣＣＧ、ｔＲＮＡ８－ＴｈｒＡＧＴ、ｔＲＮＡ９－ＴｙｒＧＴＡ、Ｕ２．３、Ｕ４．６４、Ｕ６．１６８、Ｕ６．６０１、ＵＣ０２２ＣＪＧ１、ＹＲＮＡ－２４５、及びＹＲＮＡ－６８４、又はそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、及び／又は
ｂ．ｐｕｔ－ｍｉＲ－１００３、ｐｕｔ－ｍｉＲ－１０８０、ｐｕｔ－ｍｉＲ－１０８４、ｐｕｔ－ｍｉＲ－１１４６（２）、ｐｕｔ－ｍｉＲ－１２０７、ｐｕｔ－ｍｉＲ－１３０６、ｐｕｔ－ｍｉＲ－１８８、ｐｕｔ－ｍｉＲ－２０９、ｐｕｔ－ｍｉＲ－４６８、ｐｕｔ－ｍｉＲ－４７６、ｐｕｔ－ｍｉＲ－６、ｐｕｔ－ｍｉＲ－７１、ｐｕｔ－ｍｉＲ－７４２、ｐｕｔ－ｍｉＲ－８０６、ｐｕｔ－ｍｉＲ－９２、ｐｕｔ－ｍｉＲ－９６１、ＲＮＵ６－４、ＲＮＵ６－４５、ＲＮＵ６－６、ＲＮＵ６－７、ＲＮＵ６－７３、Ｕ６．１２４９、Ｕ６．３７５、Ｕ６．４２８、及びＹＲＮＡ－２５５、又はそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、方法。
続きを表示（約 1,000 文字）【請求項２】
前記少なくとも１つのＲＮＡバイオマーカーのアップレギュレーションされたレベル又はダウンレギュレーションされたレベルのいずれかが、ＴＢＩを示す、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記少なくとも１つのＲＮＡバイオマーカーのレベルが所定の閾値を上回る若しくは下回る、又は対照と比較して増加若しくは減少する場合、前記対象がＴＢＩを有すると診断される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記唾液試料が、損傷直後から損傷後の任意の期間から選択される損傷後の期間中に得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記唾液試料が、損傷直後から、前記ＲＮＡバイオマーカーの少なくとも１つの発現レベルが前記所定の閾値又は前記対照試料中の前記ＲＮＡバイオマーカーの量に戻るまでから選択される損傷後の期間中に得られる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記唾液試料が、損傷直後から損傷後１年まで、１０ヶ月まで、８ヶ月まで、６ヶ月まで、５ヶ月まで、４ヶ月まで、３ヶ月まで、２ヶ月まで、１ヶ月まで、２５日まで、２０日まで、１５日まで、７日まで、５日まで、３日まで、２日まで、及び／又は２４時間までから選択される損傷後の期間中に得られる、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記唾液試料が、損傷直後から１５日間、１時間から１５日間、２４時間から１５日間、２４時間から７日間及び２から５日間から選択される損傷後の期間中に得られる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記損傷後の１回又は複数回の更なる時間に前記対象から１つ又は複数の更なる唾液試料を得ることと、各更なる試料について検出及び増幅ステップを繰り返すこととを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記１つ又は複数の更なる唾液試料が、損傷直後から損傷後の任意の期間から選択される損傷後の期間中に得られる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記１つ又は複数の更なる唾液試料が、損傷直後から、前記ＲＮＡバイオマーカーの少なくとも１つの発現レベルが前記所定の閾値又は前記対照試料中の前記ＲＮＡバイオマーカーの量に戻るまでから選択される損傷後の期間中に得られる、請求項８に記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）を含むがこれに限定されない脳損傷を診断及び／又は監視するための組成物、キット、システム及び方法に関する。より詳細には、本発明は、ＲＮＡバイオマーカーを使用したＴＢＩの診断及び監視に関する。
続きを表示（約 4,000 文字）【背景技術】
【０００２】
外傷性脳損傷（ＴＢＩ）は、西欧諸国における４５歳未満での死亡及び身体障害の主な原因である。その医療費負担及び社会的費用は上昇し続けると予想され、２０２０年までに、世界保健機関は、ＴＢＩが世界中で身体障害の３番目の主因になると予測している。
【０００３】
多くの研究にもかかわらず、ＴＢＩの重症度を評価し、回復を予測するための信頼できるバイオマーカーは見出されていない。これは、軽度ＴＢＩ（ｍＴＢＩ）に特に当てはまり、これは依然として臨床診療で評価することが困難である。ＴＢＩ患者は、グラスゴー昏睡スコア（ＧＣＳ）及び神経イメージング技術によって最初に評価されるが、これには費用のかかる装置が必要であり、現在の診断ツールは、脳損傷の実際の重症度を正確に定義及び定量する能力に欠けており、したがって重度のＴＢＩは容易に検出するが、症例の大部分（７５～９０％）を占めるｍＴＢＩを容易に検出しない。
【０００４】
ｍＴＢＩの正確な診断は、反復性ｍＴＢＩ、及び反復性ＴＢＩの相乗効果が深刻な損傷及び死亡さえももたらす、セカンドインパクト症候群（ＳＩＳ）として知られる壊滅的な脳損傷のリスクの高い、運動選手、軍人及び子供においては特に重要である。したがって、ＴＢＩの重症度の早期診断及び評価は、患者の健康及び最終的には生命を守るために極めて重要になる。
【０００５】
主題技術は、これらの問題を念頭に置いて考案された。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本開示は、頭部外傷を負ったヒト対象における軽度外傷性脳損傷（ｍＴＢＩ）を含む外傷性脳損傷（ＴＢＩ）を、対象からの生物学的試料中の１つ又は複数のｍｉＲＮＡ分子を検出することによって、診断、監視、及び治療することに関する方法及び検出システムを提供する。以下の開示の文脈において、生物学的試料中の１つ又は複数のｍｉＲＮＡ分子のレベル又は量に関する「レベル」及び「量」という用語は互換的に使用される。
【０００７】
一態様では、本開示は、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）の診断及び治療を必要とするヒト対象における外傷性脳損傷の診断及び治療方法に関する。この方法は、対象から唾液試料を得ること、唾液試料を、（ａ）ｈｓａ－ｍｉＲ－１２４６、ｈｓａ－ｍｉＲ－１２６－３ｐ（ｍｉＲ－１２６
＊
）、ｈｓａ－ｍｉＲ－１４４－３ｐ（ｍｉＲ－１４４
＊
）、ｈｓａ－ｍｉＲ－１４４－５ｐ（＝ｍｉＲ－１４４
＊
）、ｈｓａ－ｍｉＲ－１６－１－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－３３９－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４９７－５ｐ、ｐｕｔ－ｍｉＲ－１２０４、ｐｕｔ－ｍｉＲ－３２３、ｐｕｔ－ｍｉＲ－３２５、ｐｕｔ－ｍｉＲ－４４４、ｐｕｔ－ｍｉＲ－４６５、ｐｕｔ－ｍｉＲ－４６９、ｐｕｔ－ｍｉＲ－５９４、ｐｕｔ－ｍｉＲ－８５６、ｐｕｔ－ｍｉＲ－８９３、ｐｕｔ－ｍｉＲ－９５８、ＲＮＵ４－６ｐ、ＳＮＯＲＡ５７、ＳＮＯＲＤ３Ｂ－２、ｔＲＮＡ１２０－ＡｌａＡＧＣ、ｔＲＮＡ１８－ＡｒｇＣＣＴ、ｔＲＮＡ２７－ＭｅｔＣＡＴ、ｔＲＮＡ２－ＬｅｕＴＡＡ、ｔＲＮＡ７３－ＡｒｇＣＣＧ、ｔＲＮＡ８－ＴｈｒＡＧＴ、ｔＲＮＡ９－ＴｙｒＧＴＡ、Ｕ２．３、Ｕ４．６４、Ｕ６．１６８、Ｕ６．６０１、ＵＣ０２２ＣＪＧ１、ＹＲＮＡ－２４５、及びＹＲＮＡ－６８４、又はそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、及び／又は（ｂ）ｐｕｔ－ｍｉＲ－１００３、ｐｕｔ－ｍｉＲ－１０８０、ｐｕｔ－ｍｉＲ－１０８４、ｐｕｔ－ｍｉＲ－１１４６（２）、ｐｕｔ－ｍｉＲ－１２０７、ｐｕｔ－ｍｉＲ－１３０６、ｐｕｔ－ｍｉＲ－１８８、ｐｕｔ－ｍｉＲ－２０９、ｐｕｔ－ｍｉＲ－４６８、ｐｕｔ－ｍｉＲ－４７６、ｐｕｔ－ｍｉＲ－６、ｐｕｔ－ｍｉＲ－７１、ｐｕｔ－ｍｉＲ－７４２、ｐｕｔ－ｍｉＲ－８０６、ｐｕｔ－ｍｉＲ－９２、ｐｕｔ－ｍｉＲ－９６１、ＲＮＵ６－４、ＲＮＵ６－４５、ＲＮＵ６－６、ＲＮＵ６－７、ＲＮＵ６－７３、Ｕ６．１２４９、Ｕ６．３７５、Ｕ６．４２８、及びＹＲＮＡ－２５５、又はそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、少なくとも１つのＲＮＡバイオマーカーに結合することができる核酸を含むプローブと接触させること、唾液試料中の当該少なくとも１つのＲＮＡバイオマーカーの量を決定すること、少なくとも１つのＲＮＡバイオマーカーの量が、所定の閾値に対して、又は対照試料中のＲＮＡバイオマーカーの量に対して増加又は減少する対象をＴＢＩを有するものとして同定すること、及び以下の１つ又は複数：対象を言語試験、認知試験、運動試験若しくは光学試験又は前述の任意の組み合わせに供すること、対象をＣＴ若しくはＭＲＩ又はこれらの組み合わせの形態の画像診断に供すること、及び／又は対象に１つ又は複数の神経保護療法を施すこと、に従って、ＴＢＩを有すると同定された対象を治療することを含む。
【０００８】
この方法の特定の実施形態では、少なくとも１つのＲＮＡバイオマーカーは、（ａ）ｈｓａ－ｌｅｔ－７ｉ－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１０７、ｈｓａ－ｍｉＲ－１２６－５ｐ（＝ｍｉＲ－１２６
＊
）、ｈｓａ－ｍｉＲ－１３５ｂ－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１４２－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１４２－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１４３－３ｐ（＝ｍｉＲ－１４３）、ｈｓａ－ｍｉＲ－１４８ａ－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－２０６、ｈｓａ－ｍｉＲ－２９ｃ－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－３４ｂ－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４２５－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４４９ａ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６７１－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６７４８－３ｐ、及びｈｓａ－ｍｉＲ－９３４、又はそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、及び／又は（ｂ）ｈｓａ－ｌｅｔ－７ａ－５ｐ、ｈｓａ－ｌｅｔ－７ｂ－５ｐ、ｈｓａ－ｌｅｔ－７ｆ－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１０３ａ－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－２１－５ｐ、及びｈｓａ－ｍｉＲ－９２ａ－３ｐ、又はそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、１つ又は複数のｍｉＲＮＡを更に含む。
【０００９】
別の態様では、本開示は、対象の外傷性脳損傷（ＴＢＩ）の診断及び／又は監視方法に関する。この方法は、対象から得られた唾液試料中の少なくとも１つのＲＮＡバイオマーカーのレベルを決定することを含み、少なくとも１つのＲＮＡバイオマーカーは、（ａ）ｈｓａ－ｍｉＲ－１２４６、ｈｓａ－ｍｉＲ－１２６－３ｐ（ｍｉＲ－１２６
＊
）、ｈｓａ－ｍｉＲ－１４４－３ｐ（ｍｉＲ－１４４
＊
）、ｈｓａ－ｍｉＲ－１４４－５ｐ（＝ｍｉＲ－１４４
＊
）、ｈｓａ－ｍｉＲ－１６－１－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－３３９－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４９７－５ｐ、ｐｕｔ－ｍｉＲ－１２０４、ｐｕｔ－ｍｉＲ－３２３、ｐｕｔ－ｍｉＲ－３２５、ｐｕｔ－ｍｉＲ－４４４、ｐｕｔ－ｍｉＲ－４６５、ｐｕｔ－ｍｉＲ－４６９、ｐｕｔ－ｍｉＲ－５９４、ｐｕｔ－ｍｉＲ－８５６、ｐｕｔ－ｍｉＲ－８９３、ｐｕｔ－ｍｉＲ－９５８、ＲＮＵ４－６ｐ、ＳＮＯＲＡ５７、ＳＮＯＲＤ３Ｂ－２、ｔＲＮＡ１２０－ＡｌａＡＧＣ、ｔＲＮＡ１８－ＡｒｇＣＣＴ、ｔＲＮＡ２７－ＭｅｔＣＡＴ、ｔＲＮＡ２－ＬｅｕＴＡＡ、ｔＲＮＡ７３－ＡｒｇＣＣＧ、ｔＲＮＡ８－ＴｈｒＡＧＴ、ｔＲＮＡ９－ＴｙｒＧＴＡ、Ｕ２．３、Ｕ４．６４、Ｕ６．１６８、Ｕ６．６０１、ＵＣ０２２ＣＪＧ１、ＹＲＮＡ－２４５、及びＹＲＮＡ－６８４、又はそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、及び／又は（ｂ）ｐｕｔ－ｍｉＲ－１００３、ｐｕｔ－ｍｉＲ－１０８０、ｐｕｔ－ｍｉＲ－１０８４、ｐｕｔ－ｍｉＲ－１１４６（２）、ｐｕｔ－ｍｉＲ－１２０７、ｐｕｔ－ｍｉＲ－１３０６、ｐｕｔ－ｍｉＲ－１８８、ｐｕｔ－ｍｉＲ－２０９、ｐｕｔ－ｍｉＲ－４６８、ｐｕｔ－ｍｉＲ－４７６、ｐｕｔ－ｍｉＲ－６、ｐｕｔ－ｍｉＲ－７１、ｐｕｔ－ｍｉＲ－７４２、ｐｕｔ－ｍｉＲ－８０６、ｐｕｔ－ｍｉＲ－９２、ｐｕｔ－ｍｉＲ－９６１、ＲＮＵ６－４、ＲＮＵ６－４５、ＲＮＵ６－６、ＲＮＵ６－７、ＲＮＵ６－７３、Ｕ６．１２４９、Ｕ６．３７５、Ｕ６．４２８、及びＹＲＮＡ－２５５、又はそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
【００１０】
この方法の一実施形態では、少なくとも１つのＲＮＡバイオマーカーは、（ａ）ｈｓａ－ｌｅｔ－７ｉ－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１０７、ｈｓａ－ｍｉＲ－１２６－５ｐ（＝ｍｉＲ－１２６
＊
）、ｈｓａ－ｍｉＲ－１３５ｂ－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１４２－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１４２－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１４３－３ｐ（＝ｍｉＲ－１４３）、ｈｓａ－ｍｉＲ－１４８ａ－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－２０６、ｈｓａ－ｍｉＲ－２９ｃ－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－３４ｂ－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４２５－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４４９ａ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６７１－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６７４８－３ｐ、及びｈｓａ－ｍｉＲ－９３４、又はそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、及び／又は（ｂ）ｈｓａ－ｌｅｔ－７ａ－５ｐ、ｈｓａ－ｌｅｔ－７ｂ－５ｐ、ｈｓａ－ｌｅｔ－７ｆ－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１０３ａ－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－２１－５ｐ、及びｈｓａ－ｍｉＲ－９２ａ－３ｐ、又はそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、１つ又は複数のｍｉＲＮＡを更に含む。
（【００１１】以降は省略されています）

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