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公開番号2025106480
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-07-15
出願番号2025064597,2021577297
出願日2025-04-09,2020-06-26
発明の名称ミセルナノ粒子及びその使用
出願人バイオーケストラカンパニー, リミテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 47/69 20170101AFI20250708BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】ミセルナノ粒子及びその使用の提供。
【解決手段】本開示は、(i)水溶性ポリマー、(ii)正に荷電したキャリア、及び(iii)アジュバント部分を含むカチオン性キャリアユニットを含み、カチオン性キャリアユニットがカチオン性キャリアユニットと静電的相互作用するアニオン性ペイロード(例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド)と混合される場合、得られる組成物が、アニオン性ペイロードを核に封入しているミセルに自己組織化する。カチオン性キャリアユニットは、組織特異的標的化部分も含み得、これは、ミセルの表面に提示されることとなる。また本開示は、本開示のカチオン性キャリアユニットを含むミセル、カチオン性キャリアユニット及びミセルの製造方法、ミセルを含む医薬組成物、及びさらには、ミセルを投与する必要がある対象に投与することを含む、疾患または状態を処置する方法も含む。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
明細書に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
電子的に提出された配列表の参照
本出願とともに提出されたＡＳＣＩＩテキストファイル（名称「４３６６＿００２ＰＣ０２＿Ｓｅｑｌｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５」、サイズ：５，３９２バイト、及び作成日付：２０２０年６月２６日）の電子的に提出された配列表の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 3,300 文字）【０００２】
分野
本開示は、生理学的透過障壁（例えば、血液脳関門）を通してアニオン性ペイロード（例えば、オリゴヌクレオチド）を送達するために使用され得る、カチオン性キャリアユニット及びミセルシステムを提供する。
【背景技術】
【０００３】
身体には、膜を通した薬物の透過性を制限するある特定の障壁が存在する。したがって、特定の物質のみが、この種の膜を通過することができる。重要及び特殊な生理学的障壁の中には、血液脳関門及び細胞膜がある。血液脳関門（ＢＢＢ）は、中枢神経系（ＣＮＳ）において脳及び細胞外液から循環血液を分離する非常に選択的な半透性の境界である。血液脳関門は、毛細血管壁の内皮細胞、毛細血管を覆っているアストロサイト終足、及び毛細血管基底膜に埋め込まれた周皮細胞により形成される。このシステムは、受動拡散による水、一部の気体、及び脂溶性分子の通過、ならびに神経機能に重要なグルコース及びアミノ酸などの分子の選択的輸送を可能にする。
【０００４】
血液脳関門は、脳脊髄液（ＣＳＦ）への病原体の通過、血液中の溶質、及び大きな分子または親水性分子の拡散を制限する一方で、Ｏ
２
、ＣＯ
２
、疎水性分子（例えば、ホルモン）、及び小さな極性分子の拡散を可能にする（Ｊｏｈａｎｓｅｎｅｔａｌ．，（２０１７）ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｅｒｅｂｒａｌＢｌｏｏｄＦｌｏｗａｎｄＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ｅｐｕｂ（４）：６５９－６６８）。ＢＢＢは、大分子神経治療薬のうちのほぼ１００％及びすべての分子薬物のうちの９８％超を脳から排除する。Ｄａｎｅｍａｎ＆Ｐｒａｔ（２０１５）“ＴｈｅＢｌｏｏｄＢｒａｉｎＢａｒｒｉｅｒ”ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＰｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓｉｎＢｉｏｌｏｇｙ７（１）：ａ０２０４１２。脳の特定の領域に治療薬を送達する困難を克服することは、ほとんどの脳障害の処置にとって主要な課題となる。したがって、ＢＢＢがなければ診断及び治療に効果的であり得る治療用分子は、適当量でＢＢＢを通過しない。
【０００５】
多くの場合、細胞内標的化も、外来性分子が細胞質ゾルに到達するために、最初に細胞膜を横切らなければならないため、困難である。細胞膜は、脂溶性であり、細胞膜を通過することができる非極性治療薬に対して選択的に透過性である。一方で、オリゴヌクレオチドなどの高度に荷電した治療薬は、細胞膜により効果的に排除される。
【０００６】
ポリヌクレオチドは、負に荷電した膜とポリヌクレオチドの高負電荷との間の電荷反発により容易に細胞膜を透過しない。結果として、ポリヌクレオチドは、生体利用効率が悪く、細胞への取り込みが乏しい（典型的に１％未満）（Ｄｈｅｕｒｅｔａｌ，ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄＤｒｕｇＤｅｖ．，９：５２２（１９９９）；Ｐａｒｋｅｔａｌ，ＪＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＲｅｌｅａｓｅ，９３：１８８（２００３））。一般にほとんどのポリヌクレオチドは５，０００Ｄａを越えるため、それらは容易に細胞膜を通して拡散できず、細胞への取り込みは主にピノサイトーシスまたはエンドサイトーシスプロセスに限定される。一旦細胞内に入ると、ポリヌクレオチドはリソソーム区画に蓄積し得、それらの細胞質または核への到達は限定される。非経口的投与されたポリヌクレオチドは、細胞質の内部及び外部の両方のヌクレアーゼによる急速な分解にも非常に感受性がある。研究により、静脈内投与後の血中ポリヌクレオチドの約３０分の半減期での急速な分解が示されている（Ｇｅａｒｙｅｔａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９６：８９０－８９７（２００１））。
【０００７】
したがって、ポリヌクレオチド、例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドの送達が直面している問題は、大まかに２つの部分に分けられ得る。第１に、治療用ポリヌクレオチドは、細胞質に送達され得るように製剤化されなければならず、第２に、インタクト及び十分に機能的なポリヌクレオチドが細胞核に到達しなければならない。オリゴヌクレオチド及びオリゴヌクレオチド類似体の治療薬としての適用における進歩にもかかわらず、改善された薬理学的特性、例えば、血清安定性、正しい器官、組織、または細胞への送達、及び膜透過送達を提供する送達システムの必要性が存在する。
核酸及びオリゴヌクレオチドの膜透過送達を改善することを目的とする試みは、タンパク質キャリア、抗体キャリア、リポソーム送達システム、エレクトロポレーション、直接注入、細胞融合、ウイルスベクター、及びリン酸カルシウム媒介形質転換を利用してきた。しかしながら、これらの技術のうちの多数は、膜透過輸送が使用可能である細胞の種類及びかかる輸送を達成するのに必要な条件により制限される。したがって、荷電した治療薬（例えば、ａｎｔｉｍｉＲなどのアンチセンスオリゴヌクレオチド）を、特定の標的細胞または組織に、及び透過障壁（例えば、形質膜またはＢＢＢ）を横切って選択的に誘導することができるとともに、血清安定性及び／または内因性分解酵素（例えば、ＲＮアーゼ）に対する耐性を改善する送達システムの必要性が存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
Ｊｏｈａｎｓｅｎｅｔａｌ．，（２０１７）ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｅｒｅｂｒａｌＢｌｏｏｄＦｌｏｗａｎｄＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ｅｐｕｂ（４）：６５９－６６８
Ｄａｎｅｍａｎ＆Ｐｒａｔ（２０１５）“ＴｈｅＢｌｏｏｄＢｒａｉｎＢａｒｒｉｅｒ”ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＰｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓｉｎＢｉｏｌｏｇｙ７（１）：ａ０２０４１２
Ｄｈｅｕｒｅｔａｌ，ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄＤｒｕｇＤｅｖ．，９：５２２（１９９９）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本開示は、次式を含むカチオン性キャリアユニットであって、
［ＷＰ］－Ｌ１－［ＣＣ］－Ｌ２－［ＡＭ］（図式Ｉ）
または
［ＷＰ］－Ｌ１－［ＡＭ］－Ｌ２－［ＣＣ］（図式ＩＩ）
式中、
ＷＰは、水溶性バイオポリマー部分であり、
ＣＣは、正に荷電したキャリア部分であり、
ＡＭは、アジュバント部分であり、
Ｌ１及びＬ２は、独立して、任意選択のリンカーであり、
約１：１のイオン比率で核酸と混合される場合、カチオン性キャリアユニットがミセルを形成する、
カチオン性キャリアユニットを提供する。
【００１０】
いくつかの態様では、水溶性ポリマーは、ポリ（アルキレングリコール）、ポリ（オキシエチル化ポリオール）、ポリ（オレフィンアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリルアミド）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、ポリ（サッカライド）、ポリ（α－ヒドロキシ酸）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリグリセロール、ポリホスファゼン、ポリオキサゾリン（「ＰＯＺ」）、ポリ（Ｎ－アクリロイルモルホリン）、またはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの態様では、水溶性ポリマーは、ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）、ポリグリセロール、またはポリ（プロピレングリコール）（「ＰＰＧ」）を含む。いくつかの態様では、水溶性ポリマーは、次式を含み、
TIFF
2025106480000001.tif
39
165
式中、ｎは、１～１０００である。
（【００１１】以降は省略されています）

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