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公開番号2025105812
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-07-10
出願番号2025072402,2023084438
出願日2025-04-24,2020-06-17
発明の名称細胞および組織の調製のためのシステムならびに方法
出願人デカ・プロダクツ・リミテッド・パートナーシップ
代理人個人,個人
主分類C12M 3/00 20060101AFI20250703BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】複数の組織構築体を細胞から生成するための製造システムおよび方法の提供。
【解決手段】本システムは、解凍サブシステム(細胞が、凍結された状態で提供される場合)と、膨張サブシステムと、濃縮サブシステムと、組織成熟サブシステムとを含むことができる。これらのサブシステムはそれぞれ、モジュール式であって、再構成されることができ、プロセスは、実装されている具体的組織プロセスに応じて、繰り返されることができる。複数の組織タイプは、複数のバイオリアクタ内で組み合わせられることができる。複数のバイオリアクタのアクティビティは、自動化された様式において、スーパバイザコントローラによって、協調および制御されることができる。スーパバイザコントローラは、プロセスの開始時、ユーザ入力を受信することができ、以降のプロセスを管理し、ユーザ作用が要求される場合、ユーザにアラートすることができる。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
組織を製造するためのシステムであって、前記システムは、
細胞を少なくとも１つのバイアルから少なくとも１つの第１のバイオリアクタに自動的に圧送する膨張サブシステムであって、前記膨張サブシステムは、前記少なくとも１つの第１のバイオリアクタ内の細胞の数の増加を助長する第１の事前に選択された環境を自動的に生成し、前記膨張サブシステムは、前記増加された数の細胞を前記少なくとも１つの第１のバイオリアクタから濃縮器に自動的に圧送する、膨張サブシステムと、
前記増加された数の細胞を自動的に濃縮することにより、再懸濁された細胞を形成する濃縮サブシステムと、
前記再懸濁された細胞を少なくとも１つの第２のバイオリアクタの中に自動的に圧送する成熟サブシステムであって、前記成熟サブシステムは、センサデータを監視することに基づいて、前記少なくとも１つの第２のバイオリアクタ内の前記濃縮された細胞の成熟を助長する第２の事前に選択された環境を自動的に生成する、成熟サブシステムと
を備える、システム。
続きを表示（約 2,000 文字）【請求項２】
前記濃縮サブシステムは、遠心分離デバイスを備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記第１の事前に選択された環境は、第１の成長培地を備え、前記第１の成長培地は、前記センサデータを監視することに基づいて、持続的に自動的に調節されることにより、成長培地特性の第１の事前に選択されたレベルを維持する、請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
前記第２の事前に選択された環境は、第２の成長培地を備え、前記第２の成長培地は、前記センサデータを監視することに基づいて、持続的に自動的に調節されることにより、成長培地特性の第２の事前に選択されたレベルを維持する、請求項１に記載のシステム。
【請求項５】
前記システムは、解凍サブシステムをさらに備え、前記解凍サブシステムは、凍結された細胞を少なくとも１つのバイアル内に受容し、前記凍結された細胞を自動的に解凍する、請求項１に記載のシステム。
【請求項６】
前記解凍サブシステムは、
前記細胞の調製を制御する解凍コントローラと、
断熱されたコンテナステーションであって、前記断熱されたコンテナステーションは、前記少なくとも１つのバイアル内の前記凍結された細胞を囲繞する環境を冷却する冷却手段と、前記凍結された細胞を事前に選択された温度範囲に維持する断熱されたコンテナとを有する、断熱されたコンテナステーションと、
バイアルグリッパであって、前記バイアルグリッパは、前記解凍コントローラの制御下で、前記少なくとも１つのバイアルを移動させる、バイアルグリッパと、
少なくとも１つのデバイスであって、前記少なくとも１つのデバイスは、前記解凍コントローラの制御下で、前記少なくとも１つのバイアルのそれぞれの位置を特定する、少なくとも１つのデバイスと、
解凍ステーションであって、前記解凍ステーションは、前記少なくとも１つの識別されたバイアルを受容し、前記解凍デバイスは、前記少なくとも１つのバイアル内の前記細胞を解凍し、前記解凍ステーションは、解凍ステーションコントローラを含み、前記解凍コントローラの制御下で、前記解凍ステーションコントローラは、前記細胞のステータスを前記解凍コントローラに提供する、解凍ステーションと、
除染ステーションであって、前記除染ステーションは、解凍された細胞の前記少なくとも１つのバイアルを受容し、前記除染ステーションは、解凍された細胞の前記少なくとも１つのバイアルの外部表面を除染するための手段を含む、除染ステーションと、
穿刺ステーションであって、前記穿刺ステーションは、解凍された細胞の前記少なくとも１つの除染されたバイアルを受容し、前記穿刺ステーションは、少なくとも２つの針を含み、前記少なくとも２つの針は、前記除染されたバイアルを穿刺し、前記少なくとも２つの針の第１の針は、第１の長さを有し、前記少なくとも２つの針の第２の針は、第２の長さを有し、前記穿刺ステーションは、解凍された細胞の前記除染された少なくとも１つのバイアルを前記第１の針を用いて穿刺する針コントローラを含み、前記第１の針は、解凍された細胞の前記少なくとも１つの除染されたバイアルの中に第１の事前に選択された距離だけ延在し、前記針コントローラは、解凍された細胞の前記除染された少なくとも１つのバイアルを前記第２の針を用いて穿刺し、前記第２の針は、解凍された細胞の前記少なくとも１つの除染されたバイアルの中に第２の事前に選択された距離だけ延在する、穿刺ステーションと、
溶液ポンプであって、前記溶液ポンプは、溶液を、溶液リザーバから、前記第１の針を通して、解凍された細胞の前記除染された少なくとも１つのバイアルの中に圧送し、前記解凍された細胞は、前記第２の針を通して、前記少なくとも１つの第１のバイオリアクタの中に引き出される、溶液ポンプと
を備える、請求項５に記載のシステム。
【請求項７】
前記システムは、前記少なくとも１つのバイアルのそれぞれを識別する識別ステーションをさらに備える、請求項６に記載のシステム。
【請求項８】
前記第１の長さは、前記第２の長さより長い長さを備える、請求項６に記載のシステム。
【請求項９】
前記第１の事前に選択された距離は、前記第２の事前に選択された距離より短い距離を備える、請求項６に記載のシステム。
【請求項１０】
前記システムは、前記除染された少なくとも１つのバイアルの内容物を前記除染された少なくとも１つのバイアルから退出するように押勢するガスパージを備える、請求項６に記載のシステム。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
政府によるライセンス権
本発明は、先端再生製造研究所によって資金供与された委託契約第Ｆ０００８号である、第Ｗ９１１ＮＦ－１７－３－００３号下で、政府支援によって行われた。政府は、本発明においてある権利を有する。
（関連出願の相互参照）
続きを表示（約 5,100 文字）【０００２】
本実用特許出願は、参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる、２０１９年６月１７日に出願され、「ＳｙｓｔｅｍａｎｄＭｅｔｈｏｄｆｏｒＣｅｌｌＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎ」と題された米国仮特許出願第６２／８６２，３７９号（弁理士整理番号第Ｚ６９号）の利益を主張する。
【背景技術】
【０００３】
本開示は、一般に、組織加工ラインに関し、具体的には、同種、同種系、および自家組織製造プロセスの複数の同時事例を自動化し得る、組織加工ラインに関する。単回使用構成要素および非侵襲性感知が、非環境的に制御されたＩＳＯ「グレー空間」における閉鎖されたフロー経路における商業的規模拡大を支援するために使用されることができる。
【０００４】
実験室における手動組織加工が、長年、試みられている。加工するために使用される方法は、典型的には、作業の技能的手動性質および比較的に理解が乏しい生物学的入力材料に起因して、運転毎の非再現性または非一貫性に悩まされる。現在の方法は、同様に、典型的には、高度に労働集約的である。しかしながら、組織加工の基礎的要素は、自動化され得る、プロセスを含み得る。とりわけ、自動化は、人為的過誤を排除し、生産運転間の一貫性を改善することができる。自動化は、加工ライン全体を実装するために必要とされる、異種プロセスと、組織生成の根底にあり得る生物学的プロセスと関連付けられる、プロセス始動タイミングとをともに結び付けることを含まなければならない。組織の状態を示す、具体的特性の監視も、継続され、システムアクティビティ制御ループにフィードバックされなければならない。
【０００５】
組織加工は、段階において生じ得る。細胞が、凍結された状態で到着する場合、それらは、解凍され得る。非凍結された状態で到着する細胞、すなわち、解凍された細胞は、膨張、濃縮、および成熟ステップを要求し得る。典型的には、膨張は、フラスコおよびインキュベータ内に位置する静的バイオリアクタ内で生じ、これらは、手動媒体交換を要求する。典型的には、監視は、視覚的かつ主観的である。１つの段階から次の段階への細胞の移送は、典型的には、手動で行われる。
【０００６】
プロセスが、凍結された細胞から開始する場合、細胞の適切な解凍、必要に応じて、蘇生、および貯蔵が、細胞の使用の成功を補助し得る。細胞を解凍するために、一般的手動方法は、部分的に、細胞のバイアルを３７℃の水槽の中に浸水させることである。本手動方法は、他の問題の中でもとりわけ、自動化された製造要件を満たすことができず、高度に主観的であって、汚染のリスクを生成する。高速解凍が、解凍の間、氷結晶化を防止するために不可欠である。これは、細胞をあまり腫脹（および破裂）させずに凍結保護剤を希釈するために、媒体の制御された「反応停止」が続く。自動化されたシステムは、手動プロセスより高速解凍を良好に制御することが可能である。細胞培養物は、事故、汚染、劣化または環境的に誘発された変化、および不適切な監視を通して、損失され得る。手動モードで動作させるとき、細胞は、集密のレベル、媒体色の任意の変化等を査定するために、視覚的に監視されるであろう。
【０００７】
必要とされるものは、繰り返しかつ一貫して、組織を自動的に生成し得る、製造ラインである。必要とされるものは、段階化を可能にするプロセスが自動化され、１つの段階から次の段階への細胞の移動もまた自動化される、システムである。必要とされるものは、ユーザが、１つの段階が終了し、別の段階が開始すべきであるとき、細胞が移動される必要があるときを決定せず、細胞移送を手動で実施しない、システムである。必要とされるものは、全体的に一貫した結果をもたらし、細胞／組織がユーザがそれらを監視しないときの深夜または週末に「準備完了」となる問題点を回避する、システムである。必要とされるものは、監視および監視される結果と関連付けられる任意のフィードバックループが完全に自動化される、システムである。そのようなラインは、同一の自動化されたプロセスが多くの組織構築体を生成するために使用され得るように、スケーラブルであろう。製造ラインは、モジュール式構成要素から成り、必要がある具体的組織プロセスに基づいて、再構成可能性を可能にすべきである。ラインはまた、その中に含有される細胞および組織を汚染させる懸念を伴わずに、非クリーン空間内で動作され得るように、流体的に閉鎖されるべきである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本教示のシステムは、組織工学医療製品（ＴＥＭＰ）、またはより広義には、ヒト細胞、組織、ならびに細胞および組織ベースの製品（ＨＣＴ／Ｐ）を生産するための製造ラインを含むことができるが、それを含むことに限定されない。製造ラインは、組織工学運転を横断して一貫した結果を生産することができ、細胞成熟およびインキュベーションプロセスの間、ヒト介入が必要ではないため、安全性および品質問題点に対処することができる。製造ラインは、その中で細胞が解凍される、ステーション、その中で解凍された細胞が膨張される、ステーション、その中で膨張された細胞が濃縮される、ステーション、およびその中で濃縮された細胞が組織へとインキュベートする、ステーションを含むことができるが、それを含むことに限定されない。
【０００９】
組織の自動製造を可能にするための本教示の方法は、細胞を少なくとも１つのバイアル内に受容するステップと、細胞を少なくとも１つのバイアルから少なくとも１つの第１のバイオリアクタに自動的に圧送するステップと、細胞が少なくとも１つの第１のバイオリアクタに移動されるとき、少なくとも１つの第１のバイオリアクタから少なくとも１つのバイアルへの流体送達を自動的に制御するステップと、臨界プロセスパラメータの監視センサデータに基づいて、第１の事前に選択された環境を自動的に生成し、少なくとも１つの第１のバイオリアクタ内の細胞の膨張を助長するステップと、細胞をマイクロキャリア表面から自動的に採集し、採集酵素を反応停止するステップと、膨張された細胞が事前に選択された密度に到達すると、膨張された細胞を少なくとも１つの第１のバイオリアクタから濃縮器に自動的に圧送するステップと、膨張された細胞を自動的に濃縮するステップと、事前に選択された事象が生じているとき、濃縮された細胞を少なくとも１つの第１のバイオリアクタの中に自動的に圧送するステップと、濃縮細胞が懸濁されると、細胞を少なくとも１つの第１のバイオリアクタから少なくとも１つの第２のバイオリアクタに自動的に圧送するステップと、臨界プロセスパラメータのセンサデータに基づいて、第２の事前に選択された環境を自動的に生成し、少なくとも１つの第２のバイオリアクタ内で濃縮された細胞の組織への成熟を助長するステップとを含むことができるが、それを含むことに限定されない。
【００１０】
本方法は、随意に、断熱されたコンテナにアクセスするステップを含む、細胞を自動的に受容および解凍するステップを含むことができる。断熱されたコンテナは、凍結された細胞の少なくとも１つのバイアルを格納することができ、断熱されたコンテナ蓋と、バイアルホルダとを含むことができる。本方法はさらに、随意に、解凍コントローラによって、第１のグリッパを使用して、断熱されたコンテナの断熱されたコンテナ蓋を除去するステップを自動的に制御するステップを含むことができる。第１のグリッパは、解凍コントローラによって制御されることができる。本方法は、随意に、解凍コントローラによって、バイアルホルダ内の少なくとも１つのバイアルの場所を自動的に決定するステップと、解凍コントローラによって、第２のグリッパを場所に位置付けるステップを自動的に制御するステップと、解凍コントローラによって、第２のグリッパを使用して、少なくとも１つのバイアルを断熱されたコンテナから除去するステップを自動的に制御するステップとを含むことができる。第２のグリッパは、解凍コントローラによって制御されることができる。本方法は、解凍コントローラによって、第１のグリッパを使用して、断熱されたコンテナ蓋を断熱されたコンテナに戻すステップを自動的に制御するステップを含むことができる。第１のグリッパは、解凍コントローラによって制御されることができる。本方法は、解凍コントローラによって、第２のグリッパを使用して、除去された少なくとも１つのバイアルを細胞解凍デバイスの中に設置するステップを自動的に制御するステップを含むことができる。第２のグリッパは、解凍コントローラによって制御されることができる。本方法は、解凍コントローラによって制御される、解凍管理装置によって凍結された細胞が解凍されたときを自動的に決定するステップと、解凍コントローラによって、第２のグリッパを使用して、解凍された細胞の少なくとも１つのバイアルを除去するステップを自動的に制御するステップとを含むことができる。第２のグリッパは、解凍コントローラによって制御されることができる。本方法は、解凍コントローラによって、第２のグリッパを使用して、解凍された細胞の少なくとも１つのバイアルを第３のグリッパに移送するステップを自動的に制御するステップを含むことができる。第２のグリッパは、解凍コントローラによって制御されることができる。本方法は、解凍コントローラによって、第３のグリッパに動作可能に結合される、アクチュエータを使用して、解凍された細胞の少なくとも１つのバイアルを第１の事前に選択された場所に移動させるステップを自動的に制御するステップであって、アクチュエータは、解凍コントローラによって制御される、ステップを含むことができる。本方法は、解凍コントローラによって、除染システムによって、少なくとも１つのバイアルの外部を除染するステップを自動的に制御するステップであって、除染システムは、解凍コントローラによって制御される、ステップを含むことができる。本方法は、解凍コントローラによって、アクチュエータを使用してアクセスするために、解凍された細胞の少なくとも１つのバイアルを第２の事前に選択された場所に移動させるステップを自動的に制御するステップであって、アクチュエータは、解凍コントローラによって制御される、ステップを含むことができる。本方法は、解凍コントローラによって、解凍コントローラによって制御される、アクセスシステムによって、少なくとも１つのバイアルにアクセスするステップを自動的に制御するステップであって、アクセスシステムは、アクセスデバイスを含み、アクセスデバイスは、圧送動作の間、持続的に通電される、ステップを含むことができる。本方法は、解凍コントローラによって、解凍コントローラによって制御される、ポンプによって、溶液を少なくとも１つのバイアルの中に圧送するステップを自動的に制御するステップと、解凍コントローラによって、移流を用いて、解凍された細胞を少なくとも１つのバイアルから抽出するステップを自動的に制御するステップと、解凍コントローラによって、少なくとも１つのバイアルを廃棄するステップを自動的に制御するステップとを含むことができる。第１のグリッパおよび第２のグリッパは、随意に、単一デバイスを構成することができる。第１のグリッパ、第２のグリッパ、および第３のグリッパは、随意に、単一デバイスを構成することができる。本方法は、随意に、解凍コントローラによって制御される、第１のデバイスによって、除去された少なくとも１つのバイアルの識別を自動的に決定するステップを含むことができる。除染システムは、随意に、少なくとも１つのバイアルの外部表面を除染するステップを含むことができる。溶液は、随意に、中和剤を含むことができる。溶液は、随意に、媒体を含むことができる。膨張された細胞を濃縮するステップは、随意に、膨張された細胞を遠心分離するステップを含むことができる。
（【００１１】以降は省略されています）

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