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公開番号2025105634
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-07-10
出願番号2025067231,2023077024
出願日2025-04-16,2016-07-28
発明の名称キメラ抗原受容体を発現する改変された単球/マクロファージおよびその使用
出願人ザトラスティーズオブザユニバーシティオブペンシルバニア
代理人個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人
主分類C12N 5/10 20060101AFI20250703BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】固形腫瘍であるかまたは血液悪性腫瘍であるかを問わず、がんを処置するための方法および組成物を提供する。
【解決手段】キメラ抗原受容体(CAR)を含む改変細胞であって、該CARが、抗原結合ドメインと、膜貫通ドメインと、刺激分子および/または共刺激分子の細胞内ドメインとを含み、該細胞が、ターゲティングされたエフェクター活性を保有する単球、マクロファージまたは樹状細胞である、前記改変細胞、前記改変細胞と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物、ならびにがん等の免疫抑制と関連のある疾患または状態を処置する方法を提供する。
【選択図】図1A
特許請求の範囲【請求項１】
キメラ抗原受容体（CAR）を含む改変細胞であって、該CARが、抗原結合ドメインと、膜貫通ドメインと、刺激分子および／または共刺激分子の細胞内ドメインとを含み、該細胞が、ターゲティングされたエフェクター活性を保有する単球、マクロファージまたは樹状細胞である、前記改変細胞。
続きを表示（約 1,000 文字）【請求項２】
キメラ抗原受容体（CAR）をコードする核酸配列を含む改変細胞であって、該核酸配列が、抗原結合ドメインをコードする核酸配列と、膜貫通ドメインをコードする核酸配列と、刺激分子および／または共刺激分子の細胞内ドメインをコードする核酸配列とを含み、該細胞が、該CARを発現しかつターゲティングされたエフェクター活性を保有する単球、マクロファージまたは樹状細胞である、前記改変細胞。
【請求項３】
前記CARの抗原結合ドメインが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、合成抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、単一ドメイン抗体、単鎖可変断片、およびそれらの抗原結合性断片からなる群より選択される抗体を含む、請求項1または2記載の改変細胞。
【請求項４】
前記CARの抗原結合ドメインが、抗CD19抗体、抗HER2抗体、およびそれらの断片からなる群より選択される、請求項1または2記載の改変細胞。
【請求項５】
前記CARの細胞内ドメインが、二重シグナル伝達ドメインを含む、請求項1または請求項2記載の改変細胞。
【請求項６】
ターゲティングされたエフェクター活性が、前記CARの抗原結合ドメインと特異的に結合する標的細胞上の抗原に対して方向付けられる、請求項1または2記載の改変細胞。
【請求項７】
ターゲティングされたエフェクター活性が、食作用、ターゲティングされた細胞性細胞傷害作用、抗原提示、およびサイトカイン分泌からなる群より選択される、請求項1または2記載の改変細胞。
【請求項８】
核酸、抗生物質、抗炎症性作用物質、抗体またはその抗体断片、増殖因子、サイトカイン、酵素、タンパク質、ペプチド、融合タンパク質、合成分子、有機分子、糖質または類似物、脂質、ホルモン、ミクロソーム、それらの誘導体または変形物、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される作用物質をさらに含む、請求項1または2記載の改変細胞。
【請求項９】
アップレギュレートされた少なくとも1つのM1マーカーおよびダウンレギュレートされた少なくとも1つのM2マーカーを有する、請求項1または請求項2記載の改変細胞。
【請求項１０】
前記CARを発現するように遺伝的に改変されている、請求項1または請求項2記載の改変細胞。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願には、米国特許法第119（e）条（35 U.S.C. § 119（e））の下で、2015年7月28日に提出された米国仮特許出願第62／197,675号への優先権が与えられており、その出願はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
続きを表示（約 1,800 文字）【背景技術】
【０００２】
発明の背景
がん免疫療法は、数多くの固形腫瘍および血液悪性腫瘍の状況下でめざましい臨床成績を示している。内因性免疫系は悪性細胞に対して典型的には非反応性であるか、または悪性細胞の存在に対する身体反応の点で積極的に免疫抑制性になることもある。腫瘍の処置を向上させるための1つの方策は、白血球の遺伝子操作を通じて免疫系による腫瘍認識を強制することである。細胞外のターゲティングされた抗体と細胞内シグナル伝達ドメインとを含む、キメラ抗原受容体（CAR）として知られる合成免疫受容体を発現するように、T細胞を操作することができる。CD19に対して方向付けられたCARを発現するT細胞は顕著な抗白血病効果を示しており、処置を受けた急性リンパ芽球性白血病患者の90％で完全寛解が達成されている（Maude, et al., NEJM, vol. 371:1507-17, 2014（非特許文献1））。これらの結果には、そのような処置を受けた白血病患者における活発なT細胞増殖、および腫瘍部位への明確に記録されたT細胞浸潤が伴う。血液悪性腫瘍で実証されている高い奏効率にもかかわらず、固形腫瘍（ならびにある特定のリンパ系腫瘍）におけるCAR T細胞の有効性は限定的なことがある。このことに関して考えられる説明には、固形腫瘍に浸潤するT細胞の能力が損なわれている可能性、輸送の乏しさ、免疫抑制性の腫瘍微小環境、および固形腫瘍細胞上でわずかな腫瘍特異的抗原しか発現されないことが挙げられる。
【０００３】
当技術分野では、そのような組成物によって腫瘍細胞に対する特異性を改善することならびに固形腫瘍および血液悪性腫瘍の両方における腫瘍部位への浸潤性を改善することによってがんを処置する、より有効な組成物および方法に対する需要が存在する。本発明はこの需要に応える。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
Maude, et al., NEJM, vol. 371:1507-17, 2014
【発明の概要】
【０００５】
本明細書において開示されるように、本発明は、ターゲティングされたエフェクター活性を有する食細胞を用いる組成物および方法を含む。
【０００６】
1つの局面において、本発明は、キメラ抗原受容体（CAR）を含む改変細胞を含み、ここでCARは、抗原結合ドメインと、膜貫通ドメインと、刺激分子および／または共刺激分子の細胞内ドメインとを含み、細胞は、ターゲティングされたエフェクター活性を保有する単球、マクロファージまたは樹状細胞である。
【０００７】
別の局面において、本発明は、キメラ抗原受容体（CAR）をコードする核酸配列を含む改変細胞を含み、ここで核酸配列は、抗原結合ドメインをコードする核酸配列と、膜貫通ドメインをコードする核酸配列と、刺激分子および／または共刺激分子の細胞内ドメインをコードする核酸配列とを含み、細胞は、CARを発現しかつターゲティングされたエフェクター活性を保有する単球、マクロファージまたは樹状細胞である。
【０００８】
さらに別の局面において、本発明は、キメラ抗原受容体（CAR）を単球、マクロファージまたは樹状細胞に導入する段階を含む、細胞を改変する方法を含み、該CARは、抗原結合ドメインと、膜貫通ドメインと、刺激分子および／または共刺激分子の細胞内ドメインとを含み、該細胞は、CARを発現しかつターゲティングされたエフェクター活性を保有する単球、マクロファージまたは樹状細胞である。
【０００９】
なお別の局面において、本発明は、本明細書に記載の方法に従って改変された細胞を含む。
【００１０】
本明細書において描写される本発明の上記の諸局面または任意の他の局面のさまざまな態様において、CARの抗原結合ドメインは、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、合成抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、単一ドメイン抗体、単鎖可変断片、およびそれらの抗原結合性断片からなる群より選択される抗体を含む。別の態様において、CARの抗原結合ドメインは、抗CD19抗体、抗HER2抗体、およびそれらの断片からなる群より選択される。さらに別の態様において、CARの細胞内ドメインは二重シグナル伝達ドメインを含む。
（【００１１】以降は省略されています）

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