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公開番号2025100729
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-07-03
出願番号2025066627,2023564255
出願日2025-04-15,2022-04-20
発明の名称補体成分3の発現を阻害するための組成物及び方法
出願人アストラゼネカアイルランドリミテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C12N 15/113 20100101AFI20250626BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】補体成分3の発現を阻害するための組成物及び方法の提供。
【解決手段】本明細書には、補体成分3(C3)mRNAをターゲティングするためのセンス及びアンチセンス鎖を含むオリゴヌクレオチド(例えば、RNAiオリゴヌクレオチド)が記載される。RNAiオリゴヌクレオチドを用いて、細胞におけるC3発現、レベル、及び/又は活性を阻害することができる。また、補体経路活性化又は調節不全により媒介される疾患、障害、若しくは状態の予防又は治療の目的でオリゴヌクレオチド(例えば、RNAiオリゴヌクレオチド)を使用する方法も記載される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
明細書に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
配列表
本出願は、電子フォーマットの配列表と一緒に出願されている。配列表は、２０２１年４月２０日に作成された５０６９４－０９３ＷＯ３＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿４＿１８＿２２＿ＳＴ２５＿ＦＩＮＡＬという題名のファイルとして提供され、サイズは、７７，８２７バイトである。配列表の電子フォーマットの情報は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 4,800 文字）【背景技術】
【０００２】
補体系は、免疫複合体のクリアランス、並びに感染因子、外来抗原、ウイルス感染細胞、及び腫瘍細胞に対する免疫応答において中心的な役割を果たす。補体は、自然免疫系の一部を形成する５０を超えるタンパク質の群から成る。補体系は、微生物感染から身体を防御する態勢を整え、組織の止血を維持するように機能する。補体は、厳重に制御された酵素カスケードであり、これは、次の３つの経路のうちの１つにより活性化することができる：抗体複合体が活性化をトリガーする古典的経路、「ティックオーバー（ｔｉｃｋｏｖｅｒ）」と呼ばれるプロセスによって低レベルで構成的に活性化され、且つ細菌性病原体若しくは損傷組織表面によって増幅され得る代替経路、又は特定の細菌、真菌、ウイルスなどの特定の微生物に存在するマンノース残基によって開始されるレクチン経路。補体経路の無制御の活性化又は不十分な調節は、全身性炎症、細胞傷害、及び組織損傷を招く恐れがある。このように、補体経路は、多くの多様な疾患の病因に関与している。補体経路活性の阻害又は調節は、有望な治療戦略として認識されている。これらの疾患に利用可能な治療選択肢の数は限られている。従って、補体経路の活性化又は調節不全に関連する疾患を治療するための革新的な戦略を開発することは、重要なアンメットニーズである。
【０００３】
どの補体経路がプロセスを開始するかにかかわらず、補体活性化はカスケード内の補体成分３（Ｃ３）に集中する。Ｃ３タンパク質は、補体の活性化、病原体、免疫複合体及び損傷細胞のオプソニン化及び除去、並びに体液性免疫及びＴ細胞適応免疫応答の調節など、いくつかの重要な生物学的プロセスを推進する上で中心的役割を果たす。
【０００４】
Ｃ３は、補体経路カスケードの開始を助ける補体系に不可欠なタンパク質である。古典的経路、代替経路、又はレクチン経路を介したＣ３活性化は、Ｃ３の切断を引き起こして、分解産物Ｃ３ａ及びＣ３ｂをもたらす。Ｃ３ａは、好中球、好酸球、及び肥満細胞に対する強力なアナフィラトキシン及び化学誘引物質である。Ｃ３ｂは、代替経路におけるＣ３コンバターゼの形成に参加し、Ｃ５コンバターゼは、３つの補体経路の全てに関与し、これが、補体カスケードを推進して、下流の末端補体のさらなる活性化に導く。Ｃ５切断によって、強力な走化性駆動因子及びアナフィラトキシンでもあるＣ５ａと、補体タンパク質Ｃ６、７、８、及び９と急速にアセンブリングして、病原体又は組織表面に孔形成複合体Ｃ５ｂ－９を構築するＣ５ｂの形成をもたらす。その結果、Ｃ３は、補体経路の活性化又は調節不全に関連する疾患を治療するための方法として、補体経路を選択的に阻害するための阻害又はサイレンシングの理想的な標的となり得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本明細書には、補体経路活性化において役割を果たすことがわかっている補体成分（Ｃ３）をターゲティングするオリゴヌクレオチド（例えば、センス及びアンチセンス鎖オリゴヌクレオチドなどのＲＮＡｉオリゴヌクレオチド）が記載される。ＲＮＡｉオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容される塩（例えば、そのナトリウム塩）を使用して、補体経路活性化又は調節不全に関連する疾患を有する患者を治療することができる。
【０００６】
一態様において、本開示は、センス鎖及びアンチセンス鎖を含む補体成分３（Ｃ３）発現を低減するためのＲＮＡｉオリゴヌクレオチド、又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、センス鎖とアンチセンス鎖は、二重らせん領域を形成する。アンチセンス鎖は、配列番号１３又は１４のＣ３ｍＲＮＡ標的配列に対して相補性の領域を含み、相補性の領域は、少なくとも１５の連続したヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、センス鎖は、１５～５０ヌクレオチド長（例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９及び５０ヌクレオチド長）である。一部の実施形態では、センス鎖は、１８～３６ヌクレオチド長（例えば、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、及び３６ヌクレオチド長）である。一部の実施形態では、アンチセンス鎖は、１５～３０ヌクレオチド長（例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、及び３０ヌクレオチド長）である。一部の実施形態では、アンチセンス鎖は、２２ヌクレオチド長であり、アンチセンス鎖とセンス鎖は、少なくとも１９ヌクレオチド長、任意選択で、少なくとも２０ヌクレオチド長の二重らせん領域を形成する。一部の実施形態では、センス鎖は、３６ヌクレオチド長であり、アンチセンス鎖とセンス鎖は、少なくとも１９ヌクレオチド長、任意選択で少なくとも２０ヌクレオチド長の二重らせん領域を形成する。一部の実施形態では、相補性の領域は、少なくとも１９の連続したヌクレオチドの長さ、任意選択で少なくとも２０ヌクレオチド長である。
【０００７】
一部の実施形態では、センス鎖の３’末端は、Ｓ１－Ｌ－Ｓ２として記載されるステムループを含み、この場合、Ｓ１は、Ｓ２と相補的であり、Ｌは、Ｓ１とＳ２との間に３～５ヌクレオチド長のループを形成する。一部の実施形態では、Ｌは、トリループ又はテトラループである。一部の実施形態では、Ｌは、テトラループである。一部の実施形態では、テトラループは、配列番号８の核酸配列を含む。一部の実施形態では、Ｓ１及びＳ２は、長さが１～１０ヌクレオチドであり、この場合、任意選択で、Ｓ１及びＳ２は、同じ長さを有する。一部の実施形態では、Ｓ１及びＳ２は、１ヌクレオチド、２ヌクレオチド、３ヌクレオチド、４ヌクレオチド、５ヌクレオチド、６ヌクレオチド、７ヌクレオチド、８ヌクレオチド、９ヌクレオチド、又は１０ヌクレオチド長である。一部の実施形態では、Ｓ１及びＳ２は、６ヌクレオチド長である。一部の実施形態では、ステムループ領域は、配列番号７に対して少なくとも８５％の同一性を有する核酸配列を含む。一部の実施形態では、ステムループ領域は、配列番号７に対して少なくとも９５％の同一性（例えば、配列番号に対して少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、及び１００％の同一性）を有する核酸配列を含む。一部の実施形態では、ステムループ領域は、配列番号７を含む。一部の実施形態では、ステムループは、配列番号７に対して最大１、２、若しくは３つの置換、挿入、又は欠失を有する核酸を含む。
【０００８】
一部の実施形態では、アンチセンス鎖は、１ヌクレオチド長以上の３’オーバーハング配列を含む。一部の実施形態では、アンチセンス鎖は、少なくとも２つの連結されたヌクレオチドの３’オーバーハングを含む。一部の実施形態では、３’オーバーハング配列は、２ヌクレオチド長であり、この場合、任意選択で、３’オーバーハング配列はＧＧである。
【０００９】
一部の実施形態では、センス鎖は、配列番号１又は配列番号４のヌクレオチド配列を含む。一部の実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号３又は配列番号６のヌクレオチド配列を含む。一部の実施形態では、センス鎖及びアンチセンス鎖は、（ａ）それぞれ、配列番号１及び３、並びに（ｂ）それぞれ、配列番号４及び６からなる群から選択されるヌ
クレオチド配列を含む。一部の実施形態では、センス鎖は、配列番号１に記載されるヌクレオチド配列を含み、アンチセンス鎖は、配列番号３に記載されるヌクレオチド配列を含む。一部の実施形態では、センス鎖は、配列番号４に記載されるヌクレオチド配列を含み、アンチセンス鎖は、配列番号６に記載されるヌクレオチド配列を含む。一部の実施形態では、化合物Ａに示されるように、センス鎖は、配列番号３７に記載されるヌクレオチド配列を含み、アンチセンス鎖は、配列番号３８に記載されるヌクレオチド配列を含む。一部の実施形態では、化合物Ｂに示されるように、センス鎖は、配列番号３９に記載されるヌクレオチド配列を含み、アンチセンス鎖は、配列番号４０に記載のヌクレオチド配列を含む。一部の実施形態では、化合物Ｃに示されるように、センス鎖は、配列番号４１に記載されるヌクレオチド配列を含み、アンチセンス鎖は、配列番号４２に記載されるヌクレオチド配列を含む。一部の実施形態では、化合物Ｄに示されるように、センス鎖は、配列番号４３に記載されるヌクレオチド配列を含み、アンチセンス鎖は、配列番号４４に記載のヌクレオチド配列を含む。一部の実施形態では、化合物Ｅに示されるように、センス鎖は、配列番号４５に記載されるヌクレオチド配列を含み、アンチセンス鎖は、配列番号４６に記載されるヌクレオチド配列を含む。一部の実施形態では、化合物Ｆに示されるように、センス鎖は、配列番号４７に記載されるヌクレオチド配列を含み、アンチセンス鎖は、配列番号４８に記載されるヌクレオチド配列を含む。一部の実施形態では、化合物Ｇに示されるように、センス鎖は、配列番号４９に記載されるヌクレオチド配列を含み、アンチセンス鎖は、配列番号５０に記載されるヌクレオチド配列を含む。一部の実施形態では、化合物Ｈに示されるように、センス鎖は、配列番号５１に記載されるヌクレオチド配列を含み、アンチセンス鎖は、配列番号５２に記載されるヌクレオチド配列を含む。一部の実施形態では、化合物Ｉに示されるように、センス鎖は、配列番号５３に記載されるヌクレオチド配列を含み、アンチセンス鎖は、配列番号５４に記載されるヌクレオチド配列を含む。
【００１０】
本明細書には、センス鎖及びアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、センス鎖は、配列番号１又は配列番号４のいずれかに対して少なくとも８５％（例えば、少なくとも８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、若しくは１００％）の配列同一性を有する核酸配列を有し、アンチセンス鎖は、配列番号３又は配列番号６のいずれかに対して少なくとも８５％（例えば、少なくとも８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、若しくは１００％）の配列同一性を有する核酸配列を有する。一部の実施形態では、センス鎖は、配列番号１又は配列番号４のいずれかに対して少なくとも９５％（例えば、少なくとも９６％、９７％、９８％、若しくは９９％）の配列同一性を有し、アンチセンス鎖は、配列番号３又は配列番号６の少なくとも１つに対して少なくとも９５％（例えば、少なくとも９６％、９７％、９８％、若しくは９９％）の配列同一性を有する。一部の実施形態では、センス鎖は、配列番号１又は４の核酸配列を有し、アンチセンス鎖は、配列番号３又は配列番号６の核酸配列を有する。一部の実施形態では、ＲＮＡｉオリゴヌクレオチド、又はその薬学的に許容される塩は、配列番号４及び配列番号６を含む。他の実施形態では、ＲＮＡｉオリゴヌクレオチド、又はその薬学的に許容される塩は、配列番号１及び配列番号３を含む。
（【００１１】以降は省略されています）

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