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公開番号2025100453
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-07-03
出願番号2024221332
出願日2024-12-18
発明の名称ピリド[4,3-d]ピリミジン化合物
出願人ファイザー・インク
代理人個人,個人,個人
主分類A61K 31/519 20060101AFI20250626BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】より広い範囲のがんを処置するために使用することができる新しいKRAS阻害薬を提供する。
【解決手段】本発明は、式(V)～(VII)で表される化合物、またはその薬学的に許容できる塩、医薬品におけるそれらの使用、並びにそれらを含有する組成物を提供する。
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【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
式（Ｖ）の化合物：
TIFF
2025100453000085.tif
94
89
またはその薬学的に許容できる塩と、少なくとも１つの薬学的に許容できる添加剤とを含む医薬組成物
［式中、
Ｒ
１
は、
TIFF
2025100453000086.tif
53
157
からなる群から選択され、
Ｒ
２
は、Ｃ
１
アルキル、Ｃ
３
アルキル、－（Ｃ
１
アルキレン）－ＯＨ、または－（Ｃ
３
アルキレン）－ＯＨであり、
Ｒ
３
は、
TIFF
2025100453000087.tif
148
142
からなる群から選択され、
Ｒ
４
は、ＣｌまたはＦであり、
Ｒ
５
は、－（Ｃ
１
アルキレン）－ＯＨ、またはＣ
１
アルキルであり、Ｒ
２
およびＲ
５
は、一緒になって、１個のヘテロ原子Ｏを含む７員ヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、
Ｒ
６
は、Ｈ、－ＯＨ、ハロゲン、－（Ｃ
１
～Ｃ
６
アルキレン）－ＯＨ、－ＣＮ、－（Ｃ
１
～Ｃ
６
アルキレン）－ＣＮ、Ｃ
１
～Ｃ
６
アルキル、Ｃ
３
～Ｃ
６
シクロアルキル、Ｃ
１
～Ｃ
６
フルオロアルキル、Ｃ
３
～Ｃ
６
フルオロシクロアルキル、およびＣ
１
～Ｃ
６
アルコキシからなる群から選択される１または２個の置換基を表し、
Ｌは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ
７
－、および－ＣＲ
８
Ｒ
９
－からなる群から独立に選択される１、２または３員を含むリンカーであり、
Ｒ
７
、Ｒ
８
、およびＲ
９
は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ
１
～Ｃ
３
アルキルであり、
続きを表示（約 840 文字）【請求項２】
Ｒ
１
が、
TIFF
2025100453000088.tif
53
133
からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ｒ
１
が、
TIFF
2025100453000089.tif
41
37
である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｒ
２
が、Ｃ
３
アルキルであり、Ｒ
５
が、－（Ｃ
１
アルキレン）－ＯＨである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｒ
２
が、－（Ｃ
３
アルキレン）－ＯＨであり、Ｒ
５
が、Ｃ
１
アルキルである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｒ
２
およびＲ
５
が一緒になって、１個のヘテロ原子Ｏを含む７員ヘテロシクロアルキルを形成している、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
Ｒ
３
が、
TIFF
2025100453000090.tif
74
97
である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
Ｒ
４
がＦである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
Ｘが、Ｏであり、ｌが、１である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
式（Ｖ）の化合物が、式（ＶＩ）：
TIFF
2025100453000091.tif
110
145
を有する化合物である、請求項１に記載の医薬組成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｋｉｒｓｔｅｎラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ（ＫＲＡＳ）阻害薬としての新規のピリド［４，３－ｄ］ピリミジン化合物に関する。本発明はまた、その化合物の調製およびその調製において使用される中間体、その化合物を含有する組成物、ならびにがんなどのＫＲＡＳ関連疾患を処置するためのその化合物の使用に関する。
続きを表示（約 3,300 文字）【背景技術】
【０００２】
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ（Ｈａｒｖｅｙラット肉腫ウイルス）およびＮＲＡＳ（神経芽腫ＲＡＳウイルス癌遺伝子ホモログ）は、複雑なシグナル伝達カスケードを通じた細胞の生存および増殖において非常に重要であるＧＴＰアーゼの群に属する。すべてのがんのうちのおよそ３０％において、変異ＲＡＳ遺伝子が見出される（Ｈｙｕｎら、２０２１Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．２２（２２）、１２１４２）。ＫＲＡＳが、がん細胞において最も頻繁に変異しているＲＡＳアイソフォーム（最高８５％）であり、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、結腸直腸および膵臓癌を含むがんの発生をもたらし、それらは集団でも個人でも、罹患した患者にとって著しく満たされていない医学的必要性を有する。ＫＲＡＳ変異は、膵臓管状腺癌（ＰＤＡＣ）において広く見られる。肺癌の主な形態（８０％）であるＮＳＣＬＣ症例の３０％において、ＫＲＡＳにおける変異が観察されている。ＮＳＣＬＣにおいて見られるＫＲＡＳ変異は、Ｇ１２Ｃを３９％、Ｇ１２Ｖを１８～２１％、およびＧ１２Ｄを１７～１８％含む。ＫＲＡＳ変異は、結腸癌の３５～４５％において起こり、薬物耐性をもたらす。
【０００３】
ＫＲＡＳの阻害薬が、数十年間にわたって捜し求められており、最近の前進は、試験においてソトラシブおよび後続のＫＲＡＳＧ１２Ｃ標的化合物の承認が見られたことである（Ｐａｌｍｅｒら、２０２１ＮＰＪＰｒｅｃｉｓｉｏｎＯｎｃｏｌｏｇｙ、５、９８）。ソトラシブは、１２位にある変異体システインの共有結合修飾によりＫＲＡＳの変異を特異的に標的とする。そのため、同じ作用機序に依存するソトラシブおよび他の現在公知のＫＲＡＳ阻害薬は、Ｇ１２ＶおよびＧ１２Ｄなどの他の主なＫＲＡＳ変異を考慮すると、処置範囲が狭く、使用が限られ得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、より広い範囲のがんを処置するために使用することができる新しいＫＲＡＳ阻害薬が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は一部では、式（Ｉ）から式（ＶＩＩ）の化合物、それらの薬学的に許容できる塩を提供する。本発明の化合物は、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ、およびＫＲＡＳＧ１２Ｖ受容体のすべての活性を阻害することができ、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ、およびＫＲＡＳＧ１２Ｖ受容体、またはそれらの組合せのいずれかにより媒介されるがん、障害および病態などの疾患の処置、予防、抑制、および寛解において有用であり得る。本発明の化合物または塩を単独で、または追加の抗がん治療薬との組合せで含む医薬組成物も提供する。本発明はまた一部では、本発明のそのような化合物、薬学的に許容できる塩および組成物を調製する方法、ならびに上述のものを使用する方法を提供する。この概要は、詳細な説明で下でさらに記載される概念のうちの選択されたものを、簡略化された形態で導入するために提供されている。この概要は、特許請求の範囲に記載された主題の重要な特徴または必須の特徴を同定するために意図されたものではなく、また、特許請求の範囲に記載された主題の範囲を決定する際の助けとして孤立して使用されることを意図されたものでもない。
【０００６】
本発明の一実施形態により、式（Ｉ）の化合物
【０００７】
TIFF
2025100453000001.tif
80
100
またはその薬学的に許容できる塩を提供する
［式中、
Ｒ
１
は、Ｃ
３
～Ｃ
１０
シクロアルキルまたはＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む４～１２員ヘテロシクロアルキルであり、Ｃ
３
～Ｃ
１０
シクロアルキルまたは４～１２員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ
１
～Ｃ
３
アルキル、Ｃ
１
～Ｃ
３
フルオロアルキル、およびＣ
１
～Ｃ
３
アルコキシからなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ
２
は、
【０００８】
TIFF
2025100453000002.tif
52
136
からなる群から選択され、
Ｒ
２
は、－ＯＨ、－ＣＨ
２
ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＨ
２
ＣＮ、ハロゲン、Ｃ
１
～Ｃ
３
アルキル、Ｃ
１
～Ｃ
３
フルオロアルキル、およびＣ
１
～Ｃ
３
アルコキシからなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ
３
は、Ｃ
６
～Ｃ
１０
アリールまたは１、２、３、もしくは４個のＮ原子を含む４～１２員ヘテロアリールであり、Ｃ
６
～Ｃ
１０
アリールまたは４～１２員ヘテロアリールは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ
１
～Ｃ
３
アルキル、Ｃ
１
～Ｃ
３
フルオロアルキル、Ｃ
１
～Ｃ
３
アルコキシ、およびＣ
２
～Ｃ
３
アルキニルからなる群から独立に選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ
４
は、水素、ハロゲン、Ｃ
１
～Ｃ
３
アルキル、またはＣ
１
～Ｃ
３
フルオロアルキルであり、
Ｌは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ
５
－、および－ＣＲ
６
Ｒ
７
－からなる群から独立に選択される１、２または３員を含むリンカーであり、
Ｒ
５
、Ｒ
６
、およびＲ
７
はそれぞれ独立に、ＨまたはＣ
１
～Ｃ
３
アルキルであり、
ＸおよびＹはそれぞれ、Ｏ、Ｓ、－ＳＯ
２
－、およびＣ
１
～Ｃ
２
アルキレンからなる群から独立に選択され、
Ｚは、結合、Ｃ
１
～Ｃ
２
アルキレン、Ｏ、Ｓ、または－ＳＯ
２
－であり、
ＺがＯである場合、Ｒ
【０００９】
TIFF
2025100453000003.tif
87
40
である場合、ピペラジニル環は、－ＯＨ、－ＣＨ
２
ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＨ
２
ＣＮ、ハロゲン、Ｃ
１
～Ｃ
３
アルキル、Ｃ
１
～Ｃ
３
フルオロアルキル、およびＣ
１
～Ｃ
３
アルコキシからなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されている］。
【００１０】
本発明の実施形態を下に記載するが、便宜的に、実施形態１（Ｅ１）は、上に提示された式（Ｉ）の実施形態と同一である。
（【００１１】以降は省略されています）

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