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公開番号2025092647
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-06-19
出願番号2025056239,2023125566
出願日2025-03-28,2018-12-13
発明の名称サバイビンを標的とするがんワクチンおよびその使用
出願人イノビオファーマシューティカルズ,インコーポレイティド
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C12N 15/63 20060101AFI20250612BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】本明細書に開示されるのは、合成コンセンサスサバイビン抗原をコードする1つ以上の核酸配列を含む核酸分子である。
【解決手段】合成コンセンサスサバイビン抗原をコードする1つ以上の核酸配列を含むベクター、組成物、およびワクチンが開示される。サバイビンを発現する腫瘍を有する対象を治療する方法、およびサバイビンを発現する腫瘍を予防する方法が開示される。合成コンセンサスサバイビン抗原が開示される。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
プロモーターと、以下の：
(a）配列番号2のアミノ酸19～159をコードする核酸配列；
(b）配列番号4のアミノ酸19～210をコードする核酸配列；
(c）配列番号8のアミノ酸19～232をコードする核酸配列；
(d）配列番号2のアミノ酸19～159の全長の少なくとも90％を含み、配列番号５を含むフラグメントをコードする核酸配列；
(e）配列番号4のアミノ酸19～210の全長の少なくとも90％を含み、配列番号５を含むフラグメントをコードする核酸配列；
(f）配列番号5を含む配列番号8のアミノ酸19～232の全長の少なくとも90％を含み、配列番号５を含むフラグメントをコードする核酸配列
(g）配列番号2のアミノ酸19～159と少なくとも99％同一であるタンパク質をコードする核酸配列であって、該タンパク質は、配列番号５を含み、配列番号2に対して、51位、65位、および101位のアラニン、ならびに150位のシステインを含む、核酸配列；
(h）配列番号4のアミノ酸19～210と少なくとも99％同一であるタンパク質をコードする核酸配列であって、該タンパク質は、配列番号５を含み、配列番号4に対して、51位、65位、および101位のアラニン、ならに150位のシステインを含む、核酸配列；ならびに
(i）配列番号8のアミノ酸19～232と少なくとも99％同一であるタンパク質をコードする核酸配列であって、該タンパク質は、配列番号5を含み、配列番号8に対して、51位、65位および101位のアラニン、ならびに150位のシステインを含む、核酸配列
からなる群より選択される1又は複数の核酸配列を含む核酸分子とを含む、ベクター。
続きを表示（約 2,400 文字）【請求項２】
プロモーターと、以下の：
(a）配列番号1のヌクレオチド55～423；
(b）配列番号3のヌクレオチド55～636；
(c）配列番号1のヌクレオチド55～423の全長の少なくとも90％を含み、配列番号5をコードするフラグメント
(d）配列番号3のヌクレオチド55～636の全長の少なくとも90％を含み、配列番号5をコードするフラグメント
(e）配列番号1のヌクレオチド55～423と少なくとも99％同一であるフラグメントであって、該フラグメントは、配列番号５、配列番号2に対してアミノ酸位置51、65、および101のアラニン、ならびに位置150のシステインをコードする、フラグメント；ならびに
(f）配列番号3のヌクレオチド55～636と少なくとも99％同一であるフラグメントであって、該フラグメントは、配列番号5、アミノ酸位置51、65、および101におけるアラニン、ならびに配列番号8に対する位置150におけるシステインをコードする、フラグメント
からなる群より選択される1又は複数の核酸配列を含む核酸分子とを含む、ベクター。
【請求項３】
プロモーターと、以下の：
(a) 配列番号2をコードする核酸配列；
(b）配列番号4をコードする核酸配列
(c）配列番号8をコードする核酸配列
(d）配列番号2の全長の少なくとも90％を含み、配列番号5を含む、フラグメントをコードする核酸配列；
(e）配列番号4の全長の少なくとも90％を含み、配列番号5を含む、フラグメントをコードする核酸配列；
(f）配列番号8の全長の少なくとも90％を含み、配列番号5を含む、フラグメントをコードする核酸配列；
(g）配列番号2と少なくとも99％同一であるタンパク質をコードする核酸配列であって、該タンパク質は、配列番号５を含み、配列番号2に対して、51位、65位、および101位のアラニン、ならびに150位のシステインを含む、核酸配列；
(h）配列番号4と少なくとも99％同一であるタンパク質をコードする核酸配列であって、該タンパク質は、配列番号５を含み、配列番号4に対して、51位、65位、および101位のアラニン、ならびに150位のシステインを含む、核酸配列；ならびに
(i）配列番号8と少なくとも99％同一であるタンパク質をコードする核酸配列であって、該タンパク質は、配列番号５を含み、配列番号8に対して、51位、65位、および101位のアラニン、ならびに150位のシステインを含む、核酸配列
からなる群より選択される1又は複数の核酸配列を含む核酸分子とを含む、ベクター。
【請求項４】
プロモーターと、以下の：
(a) 配列番号1；
(b) 配列番号3；
(c）配列番号1の全長の少なくとも90％を含み、そして配列番号5をコードするフラグメント
(d）配列番号3の全長の少なくとも90％を含み、そして配列番号5をコードするフラグメント；
(e）配列番号1と少なくとも99％同一であるフラグメントであって、該フラグメントは、配列番号5、配列番号2に対して、アミノ酸51位、65位、および101位にアラニン、ならびに150位にシステインをコードする、フラグメント；ならびに
(f）配列番号3と少なくとも99％同一であるフラグメントであって、該フラグメントは、配列番号5、配列番号8に対してアミノ酸51位、65位、および101位にアラニン、ならびに位置150位にシステインをコードする、フラグメント
からなる群より選択される1又は複数の核酸配列を含む核酸分子とを含む、ベクター。
【請求項５】
プロモーターと、以下のアミノ酸配列：
WPFLEGCACAPERMAEAGFIHCPAENEPDLAQCFFCFKELEGWEPDDDPIEEHKKHSSGAAFLSVKKQFEELTLSE
からなるポリペプチドによって分離された配列番号5と配列番号 6のアミノ酸配列を含む、合成コンセンサスサバイビン抗原をコードする核酸分子とを含むベクター。
【請求項６】
プロモーターと、配列番号5、配列番号6、および配列番号7のアミノ酸配列を含む合成コンセンサスサバイビン抗原をコードするおよび核酸分子とを含むベクターであって、ここで
配列番号5および配列番号6は、以下のアミノ酸配列：
WPFLEGCACAPERMAEAGFIHCPAENEPDLAQCFFCFKELEGWEPDDDPIEEHKKHSSGAAFLSVKKQFEELTLSEF
からなるポリペプチドによって分離されており、そして
配列番号 6および配列番号7は、以下のアミノ酸配列：
EFEETAKKVRCAIEQLAAMDRGRKRRSMQRKPTIRRKNLRKLRRKCAVPSSSWLPWTEASGWSCLVP
からなるポリペプチドによって分離される、
前記ベクター。
【請求項７】
プロモーターと、配列番号1に記載の核酸配列を含む核酸分子とを含む、ベクター。
【請求項８】
プロモーターと、配列番号3に記載の核酸配列を含む核酸分子とを含む、ベクター。
【請求項９】
前記プロモーターが、前記核酸分子の上流にある、請求項1～8のいずれか1項に記載のベクター。
【請求項１０】
前記核酸分子が、ポリアデニル化シグナルを含む調節エレメントに作動可能に連結されている、請求項9に記載のベクター。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年１２月１３日に出願された米国仮特許出願第６２／５９８，２６７号の優先権および利益を主張し、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 3,800 文字）【０００２】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出されている配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。該ＡＳＣＩＩコピーは、２０１８年１２月１３日に作成され、１０４４０９＿０００４４８＿ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿ｌｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔという名称であり、８，７９７バイトのサイズである。
【０００３】
本発明は、サバイビン抗原およびそれをコードする核酸分子に関する。本発明はまた、かかるサバイビン抗原および／または核酸分子を含むワクチンに関する。本発明はさらに、免疫応答を誘導し、サバイビンを発現するがん細胞および／または腫瘍を有する対象を予防および／または治療するためにワクチンを使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
がんは、世界中で主要な死因の１つである。米国では、がんは、２番目に多い死因であり、４人に１人近くの死を占める。がんは、正常な細胞からがん性の細胞に形質転換した単一の細胞から発生する。かかる形質転換は、前がん性病変から悪性腫瘍へと進行する多段階のプロセスである場合が多い。老化、遺伝的寄与、ならびに物理的発がん物質（例えば、紫外線および電離放射線）、化学的発がん物質（例えば、アスベスト、タバコの煙の成分）、および生物学的発がん物質（例えば、特定のウイルス、細菌、寄生虫）などの外部物質への曝露を含む、複数の要因がこの進行に寄与する。
【０００５】
がんの予防、診断、および治療は、多くの異なる形態をとり得る。予防には、素因（例えば、特定の遺伝的バリアント）のスクリーニング、挙動の改変（例えば、喫煙、食事、および身体活動の量）、およびウイルスに対するワクチン接種（例えば、ヒト乳頭腫ウイルスＢ型肝炎ウイルスなど）が含まれる。治療には、化学療法、放射線療法、および腫瘍またはがん性組織の外科的切除を含み得る。多数の予防および治療法が利用可能であるにもかかわらず、かかる方法は、がんを効果的に予防および／または治療する上で限られた成功しか収めないことが多い。
【０００６】
サバイビンは、バキュロウイルスアポトーシス阻害因子反復配列含有タンパク質５（ＢＩＲＣ５）としても知られており、カスパーゼ機能を遮断し、それによりプログラムされた細胞死を防ぐアポトーシス阻害剤である。アポトーシスにおけるその役割に加えて、サバイビンは、有糸分裂において本質的に、進化的に保存された役割を明確に有する。（Ｌｉ，Ｆ．ｅｔａｌ．ＣｏｎｔｒｏｌｏｆａｐｏｐｔｏｓｉｓａｎｄｍｉｔｏｔｉｃｓｐｉｎｄｌｅｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｂｙＳｕｒｖｉｖｉｎ．Ｎａｔｕｒｅ３９６，５８０－５８４，ｄｏｉ：１０．１０３８／２５１４１（１９９８））。サバイビンの過剰発現は、腫瘍細胞の増殖、進行、血管新生、治療抵抗性、予後不良と関連する。健康な細胞および組織では、サバイビン発現は、存在しないか、または低レベルで存在するかのいずれかである。しかしながら、サバイビンは、アポトーシス阻害タンパク質（ＩＡＰ）ファミリーのメンバーであり、ＩＡＰ遺伝子は、様々ながん細胞および原発性腫瘍生検で高発現する。ＩＡＰの中で、サバイビンは、腫瘍および胎児組織で最も劇的な過剰発現を示す。卵巣がんの複数の研究では、サバイビン発現について陽性であると検査された患者試料の数は、７４～９２％に及んだ。（Ｃｏｈｅｎ，Ｃ．，Ｌｏｈｍａｎｎ，Ｃ．Ｍ．，Ｃｏｔｓｏｎｉｓ，Ｇ．，Ｌａｗｓｏｎ，Ｄ．＆Ｓａｎｔｏｉａｎｎｉ，Ｒ．Ｓｕｒｖｉｖｉｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｏｖａｒｉａｎｃａｒｃｉｎｏｍａ：ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｗｉｔｈａｐｏｐｔｏｔｉｃｍａｒｋｅｒｓａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｉｓ．Ｍｏｄｅｒｎｐａｔｈｏｌｏｇｙ：ａｎｏｆｆｉｃｉａｌｊｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓａｎｄＣａｎａｄｉａｎＡｃａｄｅｍｙｏｆＰａｔｈｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ１６，５７４－５８３，ｄｏｉ：１０．１０９７／０１．ＭＰ．０００００７３８６８．３１２９７．Ｂ０（２００３）、Ｆｅｌｉｓｉａｋ－Ｇｏｌａｂｅｋ，Ａ．ｅｔａｌ．ＮｕｃｌｅａｒＳｕｒｖｉｖｉｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｓａｐｏｓｉｔｉｖｅｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｆａｃｔｏｒｉｎｔａｘａｎｅ－ｐｌａｔｉｎｕｍ－ｔｒｅａｔｅｄｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｊｏｕｒｎａｌｏｆｏｖａｒｉａｎｒｅｓｅａｒｃｈ４，２０，ｄｏｉ：１０．１１８６／１７５７－２２１５－４－２０（２０１１）を参照されたい）。腫瘍形成へのサバイビンの寄与は、様々な腫瘍での発現および過剰発現のその制限されたパターンと組み合わせて、がん免疫療法の興味を引く標的となっている。
【０００７】
サバイビンは、ＩＡＰファミリーの最小メンバーである。それは、１４２アミノ酸からなる１６．３ｋＤのタンパク質であり、単一のＢＩＲリピートの存在を特徴とする。また、そのタンパク質構造は、カルボキシル末端のＲＩＮＧフィンガードメインを欠損する。（Ｃｈｅｎ，Ｘ．，Ｄｕａｎ，Ｎ．，Ｚｈａｎｇ，Ｃ．＆Ｚｈａｎｇ，Ｗ．ＳｕｒｖｉｖｉｎａｎｄＴｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ：ＭｏｌｅｃｕｌａｒＭｅｃｈａｎｉｓｍｓａｎｄＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＳｔｒａｔｅｇｉｅｓ．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣａｎｃｅｒ７，３１４－３２３，ｄｏｉ：１０．７１５０／ｊｃａ．１３３３２（２０１６））。いくつかのサバイビンアイソフォームが同定されており、サバイビンアイソフォーム１が主要な転写産物である。サバイビンは、胎児の発育中に発現するが、完全に分化した組織では発現しない。しかしながらそれは、多くのがん細胞で高発現される。したがって、サバイビンは、がんの治療のための潜在的な標的抗原である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
がん、特に上皮性卵巣がん（ＥＯＣ）の治療および予防のためのワクチンは、興味深いものである。しかしながら、腫瘍細胞抗原を標的とする既存のワクチンは、インビボでの不十分な抗原発現により制限されている。したがって、当該技術分野では、がんを予防および／または治療し、がんに罹患している対象の死亡率を低減するための安全かつ効果的なワクチンおよびそれらの使用方法が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（ａ）配列番号２のアミノ酸１９～１５９をコードする核酸配列、（ｂ）配列番号４のアミノ酸１９～２１０をコードする核酸配列、（ｃ）配列番号８のアミノ酸１９～２３２をコードする核酸配列、（ｄ）配列番号２のアミノ酸１９～１５９の全長の少なくとも９０％を含む断片をコードする核酸配列、（ｅ）配列番号４のアミノ酸１９～２１０の全長の少なくとも９０％を含む断片をコードする核酸配列、（ｆ）配列番号８のアミノ酸１９～２３２の全長の少なくとも９０％を含む断片をコードする核酸配列、（ｇ）配列番号２のアミノ酸１９～１５９と少なくとも９５％同一であるタンパク質をコードする核酸配列、（ｈ）配列番号４のアミノ酸１９～２１０と少なくとも９５％同一であるタンパク質をコードする核酸配列、（ｉ）配列番号８のアミノ酸１９～２３２と少なくとも９５％同一であるタンパク質をコードする核酸配列、（ｊ）配列番号２のアミノ酸１９～１５９と少なくとも９５％同一であるタンパク質の全長の少なくとも９０％を含む断片をコードする核酸配列、（ｋ）配列番号４のアミノ酸１９～２１０と少なくとも９５％同一であるタンパク質の全長の少なくとも９０％を含む断片をコードする核酸配列、および（ｌ）配列番号８のアミノ酸１９～２３２と少なくとも９５％同一であるタンパク質の全長の少なくとも９０％を含む断片をコードする核酸配列からなる群から選択される１つ以上の核酸配列を含む、核酸分子が本明細書に提供される。
【００１０】
核酸分子は、（ａ）配列番号１のヌクレオチド５５～４２３、（ｂ）配列番号３のヌクレオチド５５～６３６、（ｃ）配列番号１のヌクレオチド５５～４２３の全長の少なくとも９０％を含む断片、（ｄ）配列番号３のヌクレオチド５５～６３６の全長の少なくとも９０％を含む断片、（ｅ）配列番号１のヌクレオチド５５～４２３と少なくとも９５％同一である断片、（ｆ）配列番号３のヌクレオチド５５～６３６と少なくとも９５％同一である断片、（ｇ）配列番号１のヌクレオチド５５～４２３と少なくとも９５％同一である核酸配列の少なくとも９０％を含む断片、および（ｈ）配列番号３のヌクレオチド５５～６３６と少なくとも９５％同一である核酸配列の少なくとも９０％を含む断片からなる群から選択される１つ以上の核酸配列を含む。
（【００１１】以降は省略されています）

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