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公開番号2025090629
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-06-17
出願番号2025029642,2023101557
出願日2025-02-27,2018-10-23
発明の名称単一分子量ポリサルコシンを含むリガンド-薬物-複合体
出願人マブリンクビオシオンス
代理人個人,個人,個人,個人
主分類C07K 7/06 20060101AFI20250610BHJP(有機化学)
要約【課題】単一分子量ホモポリマー、特に単一分子量ポリサルコシンを含む、リガンド-薬物-複合体(LDC)を提供する。
【解決手段】下記式(XV)を有するリガンド-薬物-複合体化合物(LDC):
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Lは、直交コネクタであり;HP_SMWは、特定の式を有する単一分子量ホモポリマーの、前記直交コネクタLへの共有結合から生じ、Dは、細胞傷害性薬物であり;Xは、Dを放出するための任意の切断可能な部分であり;Zは、任意のスペーサであり;且つaは1以上であり、bは1以上であり、且つmは1以上である。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
下記式（ＸＶ）を有するリガンド－薬物－複合体化合物（ＬＤＣ）：
JPEG
2025090629000074.jpg
50
169
式中、Ｌは、（ＨＰ
ＳＭＷ
）が（Ｘ－Ｄ）に対して直交の向きにあることを可能にす
る直交コネクタであり；
ＨＰ
ＳＭＷ
は、式（Ｉ）を有する単一分子量ホモポリマーの、前記直交コネクタＬへ
の共有結合から生じ、
JPEG
2025090629000075.jpg
42
169
（式中、Ｒ
１
とＲ
２
とは異なり、且つ
Ｒ
１
及びＲ
２
の一方はＨ又は不活性基であり、Ｒ
１
及びＲ
２
の他方は官能化反応
性基であり、当該基は、前記不活性基が反応しない反応条件において、結合可能な基と共
有結合するために反応性であり、
Ｚ
１
及びＺ
２
は、同一に又は別々に、任意のスペーサであり、且つ
ｎは１以上であり、且つｋは２以上である）；
Ｄは、細胞傷害性薬物であり；
Ｘは、Ｄを放出するための任意の切断可能な部分であり；
Ｚは、任意のスペーサであり；且つ
ａは１以上であり、ｂは１以上であり、且つｍは１以上である。
続きを表示（約 1,700 文字）【請求項２】
前記単一分子量ホモポリマーがポリサルコシンである、請求項１に記載のＬＤＣ化合物
。
【請求項３】
ＨＰ
ＳＭＷ
は、式（ＩＩ）を有する単一分子量ホモポリマーの、前記直交コネクタＬへ
の共有結合から生じる、請求項１又は２に記載のＬＤＣ化合物：
JPEG
2025090629000076.jpg
34
169
式中、Ｒ
１
、Ｒ
２
、Ｚ
１
及びＺ
２
は、請求項１において規定された通りであり、且つ
ｋは、２～１００、好ましくは２～５０である。
【請求項４】
Ｒ
１
又はＲ
２
が官能化反応性基であり、以下の群から選択される、請求項１から３のい
ずれか１項に記載のＬＤＣ化合物：
－カルボン酸基、
－アミノ基ＮＲＲ''
（ここで、Ｒ及びＲ''は、独立して、Ｈと、Ｏ、Ｎ及びＳの中から選択される少なくとも
１つのヘテロ原子によって随意的に割り込まれた（Ｃ
１
－Ｃ
６
）アルキルと、から選択さ
れる）、
－水酸基、
－ハロゲン原子、
－ヒドラジン（－ＮＨ
２
－ＮＨ
２
）基、
－ニトロ基、
－ヒドロキシルアミン基、
－アジド基、
－（Ｃ
２
－Ｃ
６
）アルキニル基、
－（Ｃ
２
－Ｃ
６
）アルケニル基、
－チオール基、
－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル、ペルフルオロエステル、ニトロフェニ
ルエステル、アザ－ベンゾトリアゾール及びベンゾトリアゾール活性化エステル、アシル
尿素等の活性化エステル基、
－ボロン酸－Ｂ（ＯＲ''''）
２
基
（ここで、Ｒ''''は、水素原子又はＣ
１
－Ｃ
６
アルキル基である）、
－マレイミド、ハロマレイミド、ハロアセチル、ピリジルジスルフィド等のチオー
ル反応性基、
－メシレート基、
－トシレート基、
－トリフレート基、
－アルデヒド基、
－イソシアネート基又はイソチオシアネート基、
－クロロスルホニル基、
－アクリレート基。
【請求項５】
前記リガンドは、ポリペプチド、タンパク質、抗体及び抗体断片から成る群から選択さ
れる、請求項１から４のいずれか１項に記載のＬＤＣ化合物。
【請求項６】
Ｄは、生物活性分子、抗癌剤等の治療用分子、造影剤及びフルオロフォアから成る群か
ら選択される、請求項１から５のいずれか１項に記載のＬＤＣ化合物。
【請求項７】
Ｌは、１つ以上の天然又は非天然のアミノ酸である、請求項１から６のいずれかに記載
のＬＤＣ化合物。
【請求項８】
Ｌは、グルタミン酸、リジン及びグリシンから選択される、請求項１から７のいずれか
に記載のＬＤＣ化合物。
【請求項９】
Ｘは、
－１つ以上の天然又は非天然のアミノ酸、
－酸素グリコシド結合を介して自壊性基に結合した糖部分、
－ジスルフィドリンカー、及び
－リソソーム中で加水分解可能な、酸に不安定なリンカー
から選択される、請求項１から８のいずれかに記載のＬＤＣ化合物。
【請求項１０】
Ｘは、
－１つ以上の天然又は非天然のアミノ酸、及び
－酸素グリコシド結合を介して自壊性基に結合した糖部分
から選択される、請求項１から９のいずれかに記載のＬＤＣ化合物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、単一分子量ホモポリマー、そのようなホモポリマーを調製するための方法、
及び特に複合体技術におけるその使用に関する。
続きを表示（約 3,000 文字）【０００２】
本発明はまた、単一分子量ホモポリマー、特に単一分子量ポリサルコシンを含む、リガ
ンド－薬物－複合体（ＬＤＣ：Ligand-Drug-Conjugate）に関する。
【０００３】
リガンド－薬物－複合体（ＬＤＣ）は、少なくとも１つのリガンドユニットを含み、当
該リガンドユニットは、合成リンカーを介して少なくとも１つの治療分子、診断分子又は
標識分子（以下、薬物又はＤと呼ぶ）に共有結合的に連結されている、ポリペプチド又は
タンパク質である。この合成リンカーは、リガンドユニットと薬物ユニットとを連結する
ための１つ又は数個の二価アームを含み得、これはスペーサ、コネクタ及び切断可能な部
分から選択され得る。前記リンカーはまた、貯蔵安定性、血漿安定性又は薬物動態特性等
のＬＤＣ性能を向上させることができる任意の一価部分を有してもよい。タンパク質又は
ポリペプチドは通常、ターゲティングユニットであるが、固有の治療学的特性を有し得る
。複合体のリガンドユニットが抗体又は抗体断片であり、細胞傷害性薬物又は化学療法薬
物と関連する場合、用語「抗体－薬物－複合体（ＡＤＣ）」が一般に使用される。
【０００４】
ＡＤＣ（antibody-drug-conjugate）の設計は、多数の多様な因子：（ｉ）リガンド上
での結合に使用される合成リンカーの性質、数、全体的な疎水性及び位置；（ｉｉ）薬物
の作用の性質及び機構；（ｉｉｉ）細胞内在化後及び細胞内輸送中の薬物放出に関与する
構造要素；（ｉｖ）モノクローナル抗体（ｍＡｂ）及び選択された抗原標的の特性；の考
察を含む。最近の方法論は、利用可能なＡＤＣの欠点のいくつか、例えば、不均一な薬物
積載量（異なる薬理学的特性を有するＡＤＣ亜種）、限られたｍＡｂ－リンカー安定性又
は薬物－リンカー安定性、及び次善の薬物動態特性、に取り組んでいる（Beck et al. Na
t. Rev. Drug. Disco., 2017, 16(5), 315-337）。
【０００５】
複合体を設計する際に考慮すべき別の重要な因子は、薬物比率（又はＡＤＣについての
薬物－抗体－比率（ＤＡＲ：drug-antibody-ratio））であり、これは、抗体に結合され
た薬物ユニットの平均数である。最近の研究結果として、ＡＤＣ分野における実際の傾向
は、低～中程度のＤＡＲ（通常２～４）を有する均質な複合体を生み出し、臨床にもたら
すことである。それにもかかわらず、より最近になって、高積載したＡＤＣの欠点（凝集
体を形成し、従って複合体製剤を複雑にする、好ましくない薬物動態特性及び傾向）を克
服することを目的とする、新しいリンカー－薬物技術が出現した。そのような技術は、有
効性が改善され、薬物動態特性が改善され、治療学的指数が改善された次世代ＡＤＣを臨
床にもたらす可能性を有し、低い標的発現、遅い内在化又は非効率的な細胞内プロセシン
グを有する腫瘍を標的とすることができる。薬物動態特性及び製剤安定性を犠牲にするこ
となく、そのような高いペイロード積載量を達成するために、細胞傷害性ペイロードの見
かけの疎水性をマスクすることを目的とする新しいリンカー－薬物設計アプローチを開発
することが必要である。
【０００６】
ＷＯ２０１４／０９３３９４Ａ１では、高い薬物積載量及び標的抗原への強い結合を示
すタンパク質－ポリマー－薬物複合体が報告されている。この複合体は、生分解性で生体
適合性のポリ－［１－ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシルメチルホルマル］高分子エ
ンティティを含み、これは、良好な薬物動態特性を有する、ｍＡｂ当たり約１２～２５個
の細胞傷害性分子の複合体を可能にする。このアプローチの主な欠点は、（ｉ）リンカー
の多分散性、（ｉｉ）高分子アーム当たりの細胞傷害性分子の不均一な数、及び（ｉｉｉ
）ｍＡｂ当たりのグラフトされた高分子アームの不均一な数、から生じる、最終複合体の
極端な多分散性である。
【０００７】
ＷＯ２０１５／０５７６９９Ａ２及びＷＯ２０１６／０５９３７７Ａ１では、リンカー
設計に直交のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分を含めることによって、８～３６個
の薬物積載ＡＤＣの製剤化が報告されている。ＰＥＧは、その親水性、生体適合性及び高
い水和殻のために、小さい薬物、タンパク質、生体複合体及びナノ粒子の親水性、安定性
及び循環時間を改善することが周知である。しかし、ＰＥＧは、いくつかの健康な個体に
よって発現される抗ＰＥＧ抗体が原因で、非生分解性、過敏症に至る起こり得る補体活性
化及び不明瞭な薬物動態等の欠点を免れない。
【０００８】
（ｉ）好ましい薬物動態特性及び安定性を維持しつつ高い薬物積載量、（ｉｉ）薬物－
リンカーレベル（化学的に単分散の薬物－リンカー）及び複合体レベル（均質に積載され
た複合体）での、複合体の完全な均質性、並びに（ｉｉｉ）疎水性のマスキング部分とし
て作用する生分解性の親水性ホモポリマーに基づく、を組み合わせるリガンド－薬物－複
合体が必要とされている。
【０００９】
ポリサルコシン（ポリ－Ｎ－メチルグリシン又はＰＳＡＲ）は、ＰＥＧの代替物であり
得、そして改善された特性を有する新規のタンパク質複合体を設計するために使用され得
る。ＰＳＡＲは、高親水性で、生分解性で、非免疫原性で、水溶性の高分子であり、薬物
のためのいくつかの輸送システム又は診断において使用されている。今まで、ＰＳＡＲは
、サルコシンＮ－カルボキシ無水物（ＮＣＡ）又はサルコシンＮ－チオカルボキシ無水物
（ＮＴＡ）の縮合性の開環重合反応を介して入手されるので、多分散形態としてのみ利用
可能である。許容できる分散性（多分散性指数＞１を有する、分子量のガウス分布）で比
較的明確に規定されているが、一定の長さ（唯一且つ特有の分子量）を有し、従って絶対
的な均質性を有している、より短いホモポリマー化合物の使用を必要とする特定の適用分
野では、これらの多分散ＰＳＡＲは使用することができない。
【００１０】
巨大分子修飾のために離散した単分散ＰＳＡＲを使用することは、絶対的な化学的均質
性を有する複合体を開発するための必要条件である。そのような均質な複合体は、全く同
じ薬理学的特性（薬物動態及び効能）を共有するという利点を有し、特性を決定すること
がより容易であり、製造プロセスの再現性のより大きな制御を可能にし、そしてバイオ複
合体についてのますます厳しい規制上の要件の要求を満たす。
（【００１１】以降は省略されています）

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