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公開番号
2025089339
公報種別
公開特許公報(A)
公開日
2025-06-12
出願番号
2025042980,2020569665
出願日
2025-03-17,2020-01-29
発明の名称
がんワクチン製剤
出願人
国立大学法人三重大学
,
旭化成株式会社
代理人
個人
,
個人
,
個人
,
個人
主分類
A61K
39/00 20060101AFI20250605BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約
【課題】本発明は、疎水性基を導入したヒアルロン酸誘導体と抗原の複合体を含む、がんの予防および/または治療に用いるためのワクチン製剤を提供する。
【解決手段】特定の繰り返し単位を含む疎水性基を導入したヒアルロン酸誘導体および抗原を含む、がんの予防または治療に用いるためのワクチン製剤、及び、特定の繰り返し単位を含むヒアルロン酸誘導体と、がんの予防または治療に用いるためのワクチンに用いられる抗原から形成される複合体。
【選択図】図12-1
特許請求の範囲
【請求項1】
疎水性基を導入したヒアルロン酸誘導体および抗原を含む、がんの予防または治療に用いるためのワクチン製剤であって、
疎水性基を導入したヒアルロン酸誘導体が、以下:
式(I)
JPEG
2025089339000059.jpg
57
170
[式中、R
1
、R
2
、R
3
、およびR
4
は、それぞれ独立に、水素原子、C
1-6
アルキル、ホルミルおよびC
1-6
アルキルカルボニルから選択され;
R
5
は、水素原子、ホルミル、またはC
1-6
アルキルカルボニルであり;
Zは、直接結合、または2~30個の任意のアミノ酸残基からなるペプチドリンカーを表し;
X
1
は、以下の式:
-NR
b
-R、
-NR
b
-COO-R、
-NR
b
-CO-R、
-NR
b
-CO-NRc-R、
-COO-R、
-O-COO-R、
-S-R、
-CO-Y
a
-S-R、
-O-CO-Y
b
-S-R、
-NRb-CO-Y
b
-S-R、および
-S-S-R、
により表される基から選択される疎水性基であり;
R
a
、R
b
およびR
c
は、それぞれ独立に、水素原子、C
1-20
アルキル、アミノC
2-20
アルキルおよびヒドロキシC
2-20
アルキルから選択され、ここで当該基のアルキル部分は、-O-および-NR
f
-から選択される1~3個の基が挿入されていてもよく;
R
f
は、水素原子、C
1-12
アルキル、アミノC
2-12
アルキルおよびヒドロキシC
2-12
アルキルから選択され、当該基のアルキル部分は-O-および-NH-から選択される1~2個の基が挿入されていてもよく;
Rは、ステリル基であり;
Yは、C
続きを表示(約 1,400 文字)
【請求項2】
疎水性基を導入したヒアルロン酸誘導体が、式(IIIc)
JPEG
2025089339000062.jpg
52
170
[式中、R
1c
、R
2c
、R
3c
およびR
4c
は、それぞれ独立に、水素原子、C
1-6
アルキル、ホルミルおよびC
1-6
アルキルカルボニルから選択され;
R
5c
は、水素原子、ホルミルおよびC
1-6
アルキルカルボニルから選択され;
X
c
は、ヒドロキシおよび-O-Q
+
から選択され、ここでQ
+
は、カウンターカチオンを表す]
で表わされる繰り返し単位をさらに含む、請求項1に記載のワクチン製剤。
【請求項3】
式(I)で表される繰り返し単位を含むヒアルロン酸誘導体を含み、存在する二糖の繰り返し単位における、式(I)で表される繰り返し単位の割合が、5~50%である、請求項1または2に記載のワクチン製剤。
【請求項4】
式(II)で表される繰り返し単位を含むヒアルロン酸誘導体を含み、存在する二糖の繰り返し単位における、基-NR
9
-Z
1
-Z
2
を含む二糖単位の割合が、5~50%である、請求項1または2に記載のワクチン製剤。
【請求項5】
式(I)で表される繰り返し単位を含むヒアルロン酸誘導体を含み、Zが、直接結合であり、Yが、C
2-10
アルキレンであり、X
1
が、-NH-COO-Rであり、Rが、コレステリル基である、請求項1~3のいずれか1項に記載のワクチン製剤。
【請求項6】
式(II)で表される繰り返し単位を含むヒアルロン酸誘導体を含み、Z
1
が、C
2-10
アルキレンであり、Z
2
が、-NH-COO-Z
3
であり、Z
3
が、コレステリル基である、請求項1、2および4のいずれか1項に記載のワクチン製剤。
【請求項7】
ヒアルロン酸誘導体が、R
1c
、R
2c
、R
3c
、およびR
4c
の全てを水素原子とし、R
5c
をアセチルとし、かつ、X
c
を-O-Na
+
とした場合の重量平均分子量が5キロダルトン~200キロダルトンとなる、請求項2に定義した式(IIIc)で表される二糖単位のみから構成されるヒアルロン酸を用いて製造される、請求項1~6のいずれか1項に記載のワクチン製剤。
【請求項8】
ヒアルロン酸誘導体と抗原が複合体を形成する、請求項1~7のいずれか1項に記載のワクチン製剤。
【請求項9】
1種類以上のアジュバントと組み合せて投与するための、請求項1~8のいずれか1項に記載のワクチン製剤。
【請求項10】
抗原が、抗原ペプチドまたは抗原タンパクである、請求項1~9のいずれか1項に記載のワクチン製剤。
(【請求項11】以降は省略されています)
発明の詳細な説明
【技術分野】
【0001】
本発明は、疎水性基を導入したヒアルロン酸誘導体と抗原の複合体を含むがんの予防および/または治療に用いるためのワクチン製剤に関する。
続きを表示(約 1,600 文字)
【背景技術】
【0002】
コレステロール化プルラン(CHP)やコレステロール化マンナン(CMP)などの疎水化多糖類と抗原を含む、がんの予防および/または治療に用いるワクチン製剤が報告されている(特許文献1)。また、CHPなどの疎水化多糖類と複数のT細胞認識エピトープを有する合成した長鎖ペプチド抗原の複合体と免疫増強剤を含む、がん治療用のワクチン製剤が報告されている(特許文献2および3)。
【0003】
これらのワクチン製剤は、抗原提示細胞に貪食された抗原が細胞内のプロテアソームやプロテアーゼ、ペプチダーゼにより種々の長さのペプチドへと切断され、細胞表面の主要組織適合遺伝子複合体(MHC)クラスI分子やMHCクラスII分子に抗原エピトープペプチドとして搭載されて複合体を形成することにより、細胞傷害性T細胞(CTL、CD8
+
)やヘルパーT細胞(CD4
+
)に特異的に認識されてこれらの細胞を活性化するという原理に基づいている(非特許文献1)。
【0004】
一方、疎水性基としてコレステリル基を有する基をヒアルロン酸に導入したヒアルロン酸誘導体が、水中で会合により微粒子を形成し、薬物と複合体を形成することが報告されている(特許文献4)。また、ヒアルロン酸のグルクロン酸部分のカルボキシル基を、特定のアミノ酸と反応させてアミド基に変換し、さらに残存するカルボキシル基に、疎水性基であるステリル基を導入したヒアルロン酸誘導体が、生分解性と血中滞留性の両方の特性を有し、該ヒアルロン酸と薬物の複合体が医薬組成物として良好な特性を有することが報告されている(特許文献5)。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
国際公開第1998/009650号
国際公開第2013/031882号
国際公開第2015/050158号
国際公開第2010/053140号
国際公開第2014/038641号
【非特許文献】
【0006】
ACS Nano 第8巻、第9209-9218頁、2014年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
既に報告されているCHPを用いたワクチン製剤よりも、さらに高い機能を有するワクチン製剤が求められている。特に抗原特異的な細胞傷害性T細胞(CTL)を顕著に誘導する特性や高い抗腫瘍効果を有するがんワクチン製剤の開発が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【0008】
本発明者は、かかる課題を解決する為に鋭意研究を進めたところ、疎水性基を導入したヒアルロン酸誘導体と抗原の複合体を含むワクチン製剤が、抗原特異的なCTLを顕著に誘導し、高い抗腫瘍活性を有することを見出し、本発明を完成させた。
【0009】
すなわち本発明は、水溶液中で自発的に会合して抗原を封入することで形成され、抗原のリンパ節への集積が向上しており、かつ抗原特異的なCTLを顕著に誘導する複合体、高い抗腫瘍活性を有する複合体、該複合体を含むワクチン製剤、およびそれらの製造方法に関する。また、本発明は、水中でより分散して抗原を封入することで形成され、抗原のリンパ節への集積が向上しており、かつ抗原特異的なCTLを顕著に誘導する複合体、該複合体を含むワクチン製剤、およびそれらの製造方法に関する。
【0010】
本発明の1つの側面において、以下の[1]~[13]および[15]~[27]のがんの予防および/または治療に用いるためのワクチン製剤、[14]および[28]の該ワクチン製剤に用いるための複合体、および[29]の該複合体の製造方法が提供される。
(【0011】以降は省略されています)
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