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公開番号2025088767
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-06-11
出願番号2024208117
出願日2024-11-29
発明の名称PSMA-STEAP1二重可変ドメイン免疫グロブリン(DVD-Ig)分子及び薬物コンジュゲート
出願人アッヴィ・インコーポレイテッド
代理人弁理士法人川口國際特許事務所
主分類A61K 47/68 20170101AFI20250604BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】腫瘍のカバー範囲を強化し、抵抗性を緩和し、持続的な応答を促進するために、前立腺がん抗原の結合剤を組み合わせる新規の治療法を提供する。
【解決手段】ヒトSTEAP1及びヒトPSMAに結合する二重可変ドメイン免疫グロブリン(DVD-Ig)分子及びそれらの薬物コンジュゲート、並びにそれらを使用する方法を提供する。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
以下の構造：
TIFF
2025088767000025.tif
47
168
［式中、ｎは、１又は２であり、
ＤＶＤ－Ｉｇは、ヒトＳＴＥＡＰ１及びヒトＰＳＭＡに結合し、
ＤＶＤ－Ｉｇは、２つの同一の重鎖及び２つの同一の軽鎖を含み、
各重鎖は、
ａ）ＶＨ１－ＣＤＲ１（配列番号３）、ＶＨ１－ＣＤＲ２（配列番号４）及びＶＨ１－ＣＤＲ３（配列番号５）を含む第１の重鎖可変ドメイン（ＶＨ１）、
ｂ）ＶＨ２－ＣＤＲ１（配列番号８）、ＶＨ２－ＣＤＲ２（配列番号９）及びＶＨ２－ＣＤＲ３（配列番号１０）を含む第２の重鎖可変ドメイン（ＶＨ２）、並びに
ｃ）ＩｇＧ１重鎖定常領域（ＣＨ１ＣＨ２ＣＨ３）
を含み、ＶＨ１及びＶＨ２は、第１のペプチドリンカー（Ｌ１）を介して接続されており、各重鎖は、ＶＨ１－Ｌ１－ＶＨ２－ＣＨ１ＣＨ２ＣＨ３の形態にあり、
各軽鎖は、
ａ）ＶＬ１－ＣＤＲ１（配列番号１３）、ＶＬ１－ＣＤＲ２（配列番号１４）及びＶＬ１－ＣＤＲ３（配列番号１５）を含む第１の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ１）、
ｂ）ＶＬ２－ＣＤＲ１（配列番号１８）、ＶＬ２－ＣＤＲ２（配列番号１９）及びＶＬ２－ＣＤＲ３（配列番号２０）を含む第２の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ２）、並びに
ｃ）カッパ軽鎖定常領域（Ｃκ）
を含み、
ＶＬ１及びＶＬ２は、第２のペプチドリンカー（Ｌ２）を介して接続されており、各軽鎖は、ＶＬ１－Ｌ２－ＶＬ２－Ｃκの形態にあり、
第１及び第２の重鎖は、二量体Ｆｃ領域を形成する］
を含む、二重可変ドメイン免疫グロブリン（ＤＶＤ－Ｉｇ）薬物コンジュゲート。
続きを表示（約 1,000 文字）【請求項２】
第１の重鎖可変ドメイン（ＶＨ１）が、配列番号２のアミノ酸配列を含み、
第２の重鎖可変ドメイン（ＶＨ２）が、配列番号７のアミノ酸配列を含み、
第１の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ１）が、配列番号１２のアミノ酸配列を含み、
第２の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ２）が、配列番号１７のアミノ酸配列を含む、
請求項１に記載のＤＶＤ－Ｉｇ薬物コンジュゲート。
【請求項３】
第１のペプチドリンカー（Ｌ１）が、アミノ酸配列ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号６）を含む、請求項１又は２に記載のＤＶＤ－Ｉｇ薬物コンジュゲート。
【請求項４】
第２のペプチドリンカー（Ｌ２）が、アミノ酸配列ＧＧＳＧＧＧＧＳＧ（配列番号１６）を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載のＤＶＤ－Ｉｇ薬物コンジュゲート。
【請求項５】
ＩｇＧ１重鎖定常領域（ＣＨ１ＣＨ２ＣＨ３）が、配列番号２１又は２３のアミノ酸配列を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載のＤＶＤ－Ｉｇ薬物コンジュゲート。
【請求項６】
カッパ軽鎖定常領域（Ｃκ）が、配列番号２２のアミノ酸配列を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載のＤＶＤ－Ｉｇ薬物コンジュゲート。
【請求項７】
重鎖のそれぞれが、配列番号１又は２４のアミノ酸配列を含み、
各軽鎖が、配列番号１１のアミノ酸配列を含む、
請求項１～６のいずれか一項に記載のＤＶＤ－Ｉｇ薬物コンジュゲート。
【請求項８】
第１の重鎖及び第２の重鎖が、２つのジスルフィド架橋によって接続されており、２つのジスルフィド架橋が、ＥＵ番号付けによる、第１の重鎖の２２６位のシステインと第２の重鎖の２２６位のシステインとの間、及び第１の重鎖の２２９位のシステインと第２の重鎖の２２９位のシステインとの間にある、請求項１～７のいずれか一項に記載のＤＶＤ－Ｉｇ薬物コンジュゲート。
【請求項９】
Ｔｏｐ１ｉリンカー－薬物が、ＥＵ番号付けによる、ＤＶＤ－Ｉｇの第１及び第２の重鎖のＣ２２０位のシステインにコンジュゲートされている、請求項１～８のいずれか一項に記載のＤＶＤ－Ｉｇ薬物コンジュゲート。
【請求項１０】
ｎが１である、請求項１～９のいずれか一項に記載のＤＶＤ－Ｉｇ薬物コンジュゲート。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０２３年１１月３０日に出願された米国仮出願第６３／６０４，８８４号及び２０２４年２月６日に出願された米国仮出願第６３／５５０，４５１号の利益を主張するものであり、それらの内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 1,700 文字）【０００２】
配列表
本出願は、電子的に提出された配列表（ＡＢＶ２１６２４ＵＳＬ２＿ＳＴ２６．ｘｍｌ、サイズ：２７，９０９バイト、作成日２０２４年１１月２６日）を含み、その全体を参照により本明細書に組み込む。
【背景技術】
【０００３】
前立腺がんは、世界的にみて男性で２番目に多く診断されるがんであり、がんによる死亡の原因としては第５位である。現在、転移性前立腺がんに対して利用可能な根治療法はない。
【０００４】
ＰＳＭＡ（前立腺特異的膜抗原）及びＳＴＥＡＰ１（６回膜貫通型前立腺上皮抗原－１）は、転移性前立腺がんにおいて過剰発現され、正常組織では低発現である、十分に特徴付けられている抗原である。
【０００５】
ＰＳＭＡは、前立腺がんの進行に寄与する可能性のある葉酸の代謝において役割を果たす。ＰＳＭＡの発現は、転移性及びホルモン抵抗性腫瘍で増加し、腫瘍の悪性度、病期、再発及び去勢抵抗性と相関する。
【０００６】
ＳＴＥＡＰ１は、小分子、イオン及び栄養素の濃度を調節するイオンチャネル又はイオン輸送体である。ＳＴＥＡＰ１は、細胞間コミュニケーション及び細胞接着プロセスにおいて機能する。ＳＴＥＡＰ１は、進行腫瘍及び転移性腫瘍において過剰発現され、侵襲性の細胞増殖及び浸潤と関連している。
【０００７】
抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、抗体の細胞表面標的化特性を、化学的リンカーを使用してコンジュゲートされた強力な細胞傷害性薬物と組み合わせたもので、急速に成長しているクラスの抗がん剤である。ＡＤＣの利点は、腫瘍に毒性ペイロードを送達し、正常組織への全身曝露に伴う毒性を軽減する能力である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
腫瘍のカバー範囲を強化し、抵抗性を緩和し、持続的な応答を促進するために、前立腺がん抗原の結合剤を組み合わせる新規の治療法が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の簡単な要旨）
一部の態様において、本開示は、以下の構造：
【００１０】
TIFF
2025088767000002.tif
48
168
［式中、ｎは、１又は２であり、
ＤＶＤ－Ｉｇは、ヒトＳＴＥＡＰ１及びヒトＰＳＭＡに結合し、
ＤＶＤ－Ｉｇは、２つの同一の重鎖及び２つの同一の軽鎖を含み、
各重鎖は、
ａ）ＶＨ１－ＣＤＲ１（配列番号３）、ＶＨ１－ＣＤＲ２（配列番号４）及びＶＨ１－ＣＤＲ３（配列番号５）を含む第１の重鎖可変ドメイン（ＶＨ１）、
ｂ）ＶＨ２－ＣＤＲ１（配列番号８）、ＶＨ２－ＣＤＲ２（配列番号９）及びＶＨ２－ＣＤＲ３（配列番号１０）を含む第２の重鎖可変ドメイン（ＶＨ２）、並びに
ｃ）ＩｇＧ１重鎖定常領域（ＣＨ１ＣＨ２ＣＨ３）
を含み、
ＶＨ１及びＶＨ２は、第１のペプチドリンカー（Ｌ１）を介して接続されており、各重鎖は、ＶＨ１－Ｌ１－ＶＨ２－ＣＨ１ＣＨ２ＣＨ３の形態にあり、
各軽鎖は、
ａ）ＶＬ１－ＣＤＲ１（配列番号１３）、ＶＬ１－ＣＤＲ２（配列番号１４）及びＶＬ１－ＣＤＲ３（配列番号１５）を含む第１の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ１）、
ｂ）ＶＬ２－ＣＤＲ１（配列番号１８）、ＶＬ２－ＣＤＲ２（配列番号１９）及びＶＬ２－ＣＤＲ３（配列番号２０）を含む第２の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ２）、並びに
ｃ）カッパ軽鎖定常領域（Ｃκ）
を含み、
ＶＬ１及びＶＬ２は、第２のペプチドリンカー（Ｌ２）を介して接続されており、各軽鎖は、ＶＬ１－Ｌ２－ＶＬ２－Ｃκの形態にあり、
第１及び第２の重鎖は、二量体Ｆｃ領域を形成する］
を含む、二重可変ドメイン免疫グロブリン（ＤＶＤ－Ｉｇ）薬物コンジュゲートを提供する。
（【００１１】以降は省略されています）

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