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公開番号2025087834
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-06-10
出願番号2025035487,2021502563
出願日2025-03-06,2019-07-15
発明の名称HIVの処置のためのカプシド阻害剤
出願人ギリアードサイエンシーズ, インコーポレイテッド
代理人個人,個人
主分類A61K 31/4439 20060101AFI20250603BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】HIVの処置のためのカプシド阻害剤の提供。
【解決手段】本開示は、多剤耐性HIV感染を有する重度処置経験患者における、HIV感染の処置に有用な式(Ia)および(Ib)の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
<com:Image com:imageContentCategory="Drawing"> <com:ImageFormatCategory>TIFF</com:ImageFormatCategory> <com:FileName>2025087834000066.tif</com:FileName> <com:HeightMeasure com:measureUnitCode="Mm">30</com:HeightMeasure> <com:WidthMeasure com:measureUnitCode="Mm">62</com:WidthMeasure> </com:Image> 一実施形態では、本開示は、治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、HIVウイルスにより引き起こされる感染の処置における、式(Ia)もしくは式(Ib)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用であって、患者が、多剤耐性HIV感染を有する重度処置経験患者である使用に関する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
図面に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年７月１６日に出願された米国仮出願第６２／６９８，６１１号の利益を主張し、その全体の内容は、その全体が参照により本明細書に援用される。
続きを表示（約 3,000 文字）【０００２】
本開示は、重度処置経験患者（例えば、多剤耐性ＨＩＶ感染を有する患者）におけるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症の処置のための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ウイルスカプシドタンパク質（ＣＡ）は、ＨＩＶライフサイクルの複数の段階に不可欠なものである。ＨＩＶプロテアーゼによるＧａｇポリタンパク質のプロセシング後のウイルス成熟中に、ＣＡは自己組み立てして、成熟したＨＩＶ－１ビリオンの特徴である円錐形コアになる。このカプシドコア内に含有されているのは、ウイルスＲＮＡ、ヌクレオカプシド、逆転写酵素、およびインテグラーゼである。適切なコアの生成の失敗は感染力を妨げる。加えて、ＣＡは、ＨＩＶ複製の初期段階の間、連結した逆転写を介して効率的および生産的なウイルスＤＮＡ合成を確実にするための適正なカプシドコア分解（脱殻）動態の規制における重要な役割を含めた複数の主要なプロセスに貢献し、転写活性のある遺伝子座へのウイルスＤＮＡ統合を助けるため、統合前複合体の核分画への活発な輸送に貢献している。カプシドの適正な機能に欠陥があれば、効率的な核の取り込みおよびウイルスＤＮＡの宿主ゲノムへの統合が最終的に阻害される。
【０００４】
現在、ＨＩＶ感染と闘うために利用可能ないくつかの抗レトロウイルス薬物が存在する。これらの薬物は、これらが標的とするウイルスタンパク質またはこれらの作用形態に基づきクラスに分類することができる。単独で使用した場合、これらの薬物は、ウイルス複製を減少させるのに有効である。しかし、ウイルスは単剤治療として使用されるすべての公知の剤に対して耐性を容易に生じるので、作用は一時的にすぎない。併用療法は、数名の患者においてウイルスを減少させ、耐性の出現を抑制するのに非常に有効であることが証明された。米国では、併用療法が広く利用可能であり、ＨＩＶ関連の死亡数が劇的に低下した（Ｐａｌｅｌｌａ，Ｆ．Ｊ．；Ｄｅｌａｎｙ，Ｋ．Ｍ．；Ｍｏｏｒｍａｎ，Ａ．Ｃ．；Ｌｏｖｅｌｅｓｓ，Ｍ．Ｏ．；Ｆｕｒｈｅｒ，Ｊ．；Ｓａｔｔｅｎ，Ｇ．Ａ．；Ａｓｃｈｍａｎ，Ｄ．Ｊ．；Ｈｏｌｍｂｅｒｇ，
Ｓ．Ｄ．；Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９８，３３８：８５３－８６０）。
【０００５】
抗レトロウイルス併用療法の成功にもかかわらず、有意な割合の患者が、患者らの現在のレジメンからのウイルス学的、免疫学的、または臨床的恩恵の損失を経験し、処置の失敗および血液中で測定可能なＨＩＶ量のリバウンドをもたらしている。初期の研究は、約３０～５０％の患者が抑制的組合せの中の少なくとも１種の薬物において最終的に失敗したことを示している。処置の失敗はウイルス耐性の出現により引き起こされ得る。一方ウイルス耐性は感染症の過程におけるＨＩＶ－１の複製率により、さらにこれがウイルスポリメラーゼ関連の比較的高いウイルス変異率とも相まって、およびＨＩＶ感染個体がこれらの処方薬物を服用することを厳守しないことにより引き起こされる可能性がある。抗レトロウイルスクラス内の薬物の構造的類似点により、交差耐性は、そのクラスの他のメンバーに共通して見られる（例えば、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）を含有するレジメンに対するウイルス学的失敗は、他の第１世代ＮＮＲＴＩ剤に対する交差耐性をもたらすことになる）。患者は抗レトロウイルスの併用療法についてのウイルス学的失敗を繰り返し経験したため、これらのウイルスは、次のラウンドの抗レトロウイルス療法の有効性を制限する広範なマルチクラスの抗レトロウイルス薬物耐性を生じる。多数の重度処置経験患者がいくつかのクラスの抗レトロウイルス薬物に対してウイルス耐性を有しており、新規の、有効な抗レトロウイルスの薬物レジメンのコアを形成するような、依然として完全に活性のある薬物が２種類もない場合が多い。頻繁に、これらの患者は代替の処置レジメンに対する選択肢が限定され、重大な病的状態および死亡率に対するリスクがある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
Ｐａｌｅｌｌａ，Ｆ．Ｊ．；Ｄｅｌａｎｙ，Ｋ．Ｍ．；Ｍｏｏｒｍａｎ，Ａ．Ｃ．；Ｌｏｖｅｌｅｓｓ，Ｍ．Ｏ．；Ｆｕｒｈｅｒ，Ｊ．；Ｓａｔｔｅｎ，Ｇ．Ａ．；Ａｓｃｈｍａｎ，Ｄ．Ｊ．；Ｈｏｌｍｂｅｒｇ，Ｓ．Ｄ．；Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９８，３３８：８５３－８６０
【０００７】
よって、抗レトロウイルス薬物耐性により処置の選択肢が限定された重度処置経験患者のための安全かつ有効な治療法に対する必要性が存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本開示は、重度処置経験患者においてヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症を処置する方法に関する。本方法は、患者に、治療有効量の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物：
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またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【０００９】
一部の実施形態では、ＨＩＶ感染症は、１種または複数種の抗レトロウイルス薬に対するＨＩＶ－１変異体耐性を特徴とするＨＩＶ－１感染症である。一部の実施形態では、ＨＩＶ感染症は、２種またはそれよりも多くの抗レトロウイルス薬に対するＨＩＶ－１変異体耐性を特徴とするＨＩＶ－１感染症である。一部の実施形態では、ＨＩＶ感染症は、３種またはそれよりも多くの抗レトロウイルス薬に対するＨＩＶ－１変異体耐性を特徴とするＨＩＶ－１感染症である。
【００１０】
一部の実施形態では、ＨＩＶ－１変異体は、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、ヌクレオシドもしくはヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシドもしくは非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、またはインテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）に耐性である。ある特定の実施形態では、プロテアーゼ阻害剤に耐性であるＨＩＶ－１変異体は、Ｉ５０Ｖ、Ｉ８４Ｖ／Ｌ９０Ｍ、Ｇ４８Ｖ／Ｖ８２Ａ／Ｌ９０Ｍ、およびＧ４８Ｖ／Ｖ８２Ｓから選択される。ある特定の実施形態では、ヌクレオシドまたはヌクレオチド逆転写酵素阻害剤に耐性であるＨＩＶ－１変異体は、Ｋ６５Ｒ、Ｍ１８４Ｖ、および６ＴＡＭから選択される。ある特定の実施形態では、非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤に耐性であるＨＩＶ－１変異体は、Ｋ１０３Ｎ、Ｙ１８１Ｃ、Ｙ１８８Ｌ、Ｌ１００Ｉ／Ｋ１０３Ｎ、およびＫ１０３Ｎ／Ｙ１８１Ｃから選択される。ある特定の実施形態では、インテグラーゼ鎖転移阻害剤に耐性であるＨＩＶ－１変異体は、Ｙ１４３Ｒ、Ｅ１３８Ｋ／Ｑ１４８Ｋ、Ｇ１４０Ｓ／Ｑ１４８Ｒ、Ｅ９２Ｑ／Ｎ１５５Ｈ、Ｎ１５５Ｈ／Ｑ１４８Ｒ、およびＲ２６３Ｋ／Ｍ５０Ｉから選択される。
（【００１１】以降は省略されています）

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