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公開番号2025084979
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-06-03
出願番号2025034502,2023197898
出願日2025-03-05,2013-06-12
発明の名称FGFR阻害剤としての置換三環式化合物
出願人インサイト・ホールディングス・コーポレイション,INCYTE HOLDINGS CORPORATION
代理人個人,個人
主分類C07D 471/14 20060101AFI20250527BHJP(有機化学)
要約【課題】FGFR酵素の阻害剤であり、癌等のFGFR関連疾患の治療に有用である化合物およびその医薬組成物の提供。
【解決手段】本発明は、式Iの三環式化合物、およびその医薬組成物を提供する。
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特許請求の範囲【請求項１】
式Ｉ：
JPEG
2025084979000439.jpg
64
150
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｗが、ＮＲ
９
、Ｏ、またはＣＲ
１７
Ｒ
１８
であり、
環Ａが、
JPEG
2025084979000440.jpg
39
150
であり、
Ｘが、ＣＲ
１５
またはＮであり、
Ｙが、ＮＲ
１６
、Ｏ、またはＳであり、
Ｚが、ＮまたはＣＨであり、
Ｑが、不在であるか、Ｏ、ＮＲ
１６ａ
、またはＣＲ
１２ａ
Ｒ
１３ａ
であり、
ｎが、０または１であり、ｎが０であるとき、Ｑは不在ではなく、
Ｒ
１
が、Ｈ、ＮＲ
Ａ
Ｒ
Ｂ
、ハロ、およびＣ
１－３
アルキルであり、
Ｒ
２
およびＲ
３
が各々独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ
ｃ
Ｒ
ｄ
、およびＣ
１－７
アルキルから選択され、前記Ｃ
１－７
アルキルが任意に、ハロ、ＯＲ
ａ
、ＣＮ、ＮＲ
ｃ
Ｒ
ｄ
、およびＣ（Ｏ）ＮＲ
ｃ
Ｒ
ｄ
から独立して選択される１、２、または３個の置換基によって置換されているか、
あるいは、Ｒ
２
およびＲ
３
が、それらが結合する炭素原子と一緒に、３～７員のシクロアルキル環または４～７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、各々任意に、ハロ、Ｃ
１－６
アルキル、Ｃ
１－６
ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲ
ａ
、ＳＲ
ａ
、Ｃ（Ｏ）Ｒ
ｂ
、Ｃ（Ｏ）ＮＲ
ｃ
Ｒ
ｄ
、Ｃ（Ｏ）ＯＲ
ａ
、ＯＣ（Ｏ）Ｒ
ｂ
、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ
ｃ
Ｒ
ｄ
、ＮＲ
ｃ
続きを表示（約 1,800 文字）【請求項２】
式ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶ：
JPEG
2025084979000442.jpg
111
164
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ＷがＯである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
ＷがＮＲ
９
である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ
９
が、Ｈ、Ｃ
１－６
アルキル、Ｃ
６－１０
アリール、Ｃ
３－１０
シクロアルキル、５～１０員のヘテロアリール、４～１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ
６－１０
アリール－Ｃ
１－４
アルキル、Ｃ
３－１０
シクロアルキル－Ｃ
１－４
アルキル、（５～１０員のヘテロアリール）－Ｃ
１－４
アルキル、または（４～１０員のヘテロシクロアルキル）－Ｃ
１－４
アルキルであり、前記Ｃ
１－６
アルキル、Ｃ
６－１０
アリール、Ｃ
３－１０
シクロアルキル、５～１０員のヘテロアリール、４～１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ
６－１０
アリール－Ｃ
１－４
アルキル、Ｃ
３－１０
シクロアルキル－Ｃ
１－４
アルキル、（５～１０員のヘテロアリール）－Ｃ
１－４
アルキル、および（４～１０員のヘテロシクロアルキル）－Ｃ
１－４
アルキルが各々任意に、Ｒ
９ａ
で置換されている、請求項１、２、および４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ
９
が、Ｈ、Ｃ
１－６
アルキル、Ｃ
３－１０
シクロアルキル、４～１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ
６－１０
アリール－Ｃ
１－４
アルキル、またはＣ
３－１０
シクロアルキル－Ｃ
１－４
アルキルである、請求項１、２、および４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ
９
がＣ
１－６
アルキルである、請求項１、２、および４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ
９
がメチルである、請求項１、２、および４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
ＷがＣＲ
１７
Ｒ
１８
である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ
１７
およびＲ
１８
が各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ
１－６
アルキル、Ｃ
２－６
アルケニル、Ｃ
２－６
アルキニル、Ｃ
１－６
ハロアルキル、Ｃ
６－１０
アリール、Ｃ
３－１０
シクロアルキル、５～１０員のヘテロアリール、４～１０員のヘテロシクロアルキル、およびＣＮから選択され、前記Ｃ
１－６
アルキル、Ｃ
２－６
アルケニル、Ｃ
２－６
アルキニル、Ｃ
６－１０
アリール、Ｃ
３－１０
シクロアルキル、５～１０員のヘテロアリール、および４～１０員のヘテロシクロアルキルが各々任意に、Ｒ
１０ａ
から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されている、請求項１、２、および９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、三環式化合物、およびその医薬組成物に関し、これらは、１つ以上のＦＧＦＲ酵素の阻害剤であり、癌等のＦＧＦＲ関連疾患の治療に有用である。
続きを表示（約 2,100 文字）【背景技術】
【０００２】
線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）は、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）リガンドと結合する受容体チロシンキナーゼである。リガンドと結合することが可能であり、組織成長、血管形成、創傷治癒、および代謝調節を含む、多くの生物学的過程の調節に関与する４つのＦＧＦＲタンパク質（ＦＧＦＲ１～４）が存在する。リガンド結合の際、受容体は二量化およびリン酸化反応を受け、タンパク質キナーゼ活性の刺激および多くの細胞内ドッキングタンパク質の動員をもたらす。これらの相互作用は、細胞成長、増殖、および生存にとって重要であるＲａｓ－ＭＡＰＫ、ＡＫＴ－ＰＩ３Ｋ、およびホスホリパーゼＣを含む一連の細胞内シグナル伝達経路の活性化を促進する（非特許文献１）。ＦＧＦリガンドもしくはＦＧＦＲの過剰発現またはＦＧＦＲにおける突然変異の活性化のいずれかによるこの経路の異常活性化は、腫瘍成長、進行、および従来の癌治療への耐性をもたらす場合がある。ヒト癌においては、リガンド非依存性受容体の活性化をもたらす遺伝子増幅、染色体転座、および体細胞突然変異を含む遺伝子変化が説明されている。何千もの腫瘍試料の大規模なＤＮＡ配列決定により、ＦＧＦＲ経路の構成要素がヒト癌において最も頻繁に突然変異するもののうちの１つであることが明らかになった。これらのうち多くの活性化突然変異は、骨格異形成症候群をもたらす生殖細胞系突然変異と同一である。ヒト疾患において異常なリガンド依存性シグナル伝達をもたらす機構には、より不規則なリガンド結合能力を有する受容体をもたらすＦＧＦの過剰発現およびＦＧＦＲスプライシングの変化が含まれる（非特許文献２、非特許文献３）。したがって、ＦＧＦＲを標的とする阻害剤の開発は、ＦＧＦまたはＦＧＦＲ活性を上昇させる疾患の臨床治療において有用であり得る。
【０００３】
ＦＧＦ／ＦＧＦＲが関与するとされている癌型としては、上皮性悪性腫瘍（例えば、膀胱、乳房、子宮頸部、結腸直腸、子宮内膜、胃、頭頸部、腎臓、肝臓、肺、卵巣、前立腺）、造血器悪性腫瘍（例えば、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性腫瘍、およびヴァルデンストレームマクログロブリン血症）、ならびに他の腫瘍（例えば、グリア芽腫、黒色腫、および横紋肉腫）が挙げられるが、これらに限定されない。腫瘍形成性腫瘍の役割に加えて、ＦＧＦＲの活性化はまた、軟骨無形成症（ａｃｈｒｏｎｄｒｏｐｌａｓｉａ）および頭蓋骨癒合症症候群が挙げられるが、これらに限定されない骨格または軟骨細胞障害にも関与するとされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
ＲｅｖｉｅｗｅｄｉｎＥｓｗａｒａｋｕｍａｒｅｔａｌ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ＆ＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒＲｅｖｉｅｗｓ，２００５
ＲｅｖｉｅｗｅｄｉｎＫｎｉｇｈｔｓａｎｄＣｏｏｋＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２０１０
ＴｕｒｎｅｒａｎｄＧｒｏｓｅ，ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＣａｎｃｅｒ，２０１０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
癌および他の疾患の治療のために新しい薬物の開発の継続的必要性があり、本明細書に記載されるＦＧＦＲ阻害剤は、この必要性に対処するのに役立つ。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式Ｉ：
JPEG
2025084979000001.jpg
61
164
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を対象とし、構成する変数は、本明細書において以下に定義される。
【０００７】
本発明は、式ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶ：
JPEG
2025084979000002.jpg
111
164
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を対象とし、構成する変数は、本明細書において以下に定義される。
【０００８】
本発明は、式Ｖ：
JPEG
2025084979000003.jpg
70
150
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を対象とし、構成する変数は、本明細書において以下に定義される。
【０００９】
本発明は、さらに、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶのうちのいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、ならびに少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【００１０】
本発明は、さらに、患者における癌を治療する方法を対象とし、本方法は、当該患者に、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶのうちのいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
（【００１１】以降は省略されています）

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