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公開番号2025084888
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-06-03
出願番号2025031297,2024514398
出願日2025-02-28,2022-08-29
発明の名称抗がん活性を有するADP-リボース結合ペプチドおよびその用途
出願人パールズインマイアーズ・カンパニー・リミテッド,PEARLSINMIRES CO., LTD.
代理人弁理士法人津国
主分類C07K 14/00 20060101AFI20250527BHJP(有機化学)
要約【課題】抗がん活性を有するADP(adenosine diphosphate)-リボース結合ペプチドを提供する。
【解決手段】特定アミノ酸配列のADP-リボース結合ペプチドおよびその変形物、そして、これを有効成分として含む、がんの予防または治療用薬学的組成物、および抗がん補助用薬学的組成物を提供する。本発明のADP-リボース結合ペプチドは、がん細胞内ADP-リボースを蓄積させることで、細胞の均衡を崩してがん細胞を死滅に至るようにするとともに、正常細胞には毒性を現わさない優れた抗がん効果を有し、他の抗がん剤の投与や放射線抗がん治療時に併用投与される場合、抗がん剤および放射線治療に対する反応性を増進させて、抗がん補助剤としても非常に優れた効果を有する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
配列番号１～配列番号１４からなる群から選択されたいずれか一つのアミノ酸配列を有する、ＡＤＰ（ａｄｅｎｏｓｉｎｅｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ）－リボース結合ペプチド。
続きを表示（約 950 文字）【請求項２】
前記ペプチドは、Ｎ－末端、Ｃ－末端または両末端に細胞透過性ペプチド（ｃｅｌｌ－ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇｐｅｐｔｉｄｅ）をさらに含むものである、請求項１に記載のＡＤＰ－リボース結合ペプチド。
【請求項３】
前記細胞透過性ペプチドは、ＴＡＴ、マウロカルシン（ｍａｕｒｏｃａｌｃｉｎｅ）、ペネトラチン（ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎ）、ポリ－アルギニン（Ｐｏｌｙ－ａｒｇｉｎｉｎｅ）由来ペプチド、アンテナペディア（Ａｎｔｅｎｎａｐｅｄｉａ）、トランスポータン（Ｔｒａｎｓｐｏｒｔａｎ）、ＶＰ２２、Ｈｐｈ－１、ポリ－アルギニン（Ｐｏｌｙ－ａｒｇｉｎｉｎｅ）、Ｒ１１（Ｒ９）、Ｐｅｐ－１、ＨＰ４、ＬＡＨ４、Ｖｅｔｏｆｕｓｉｎｇ－１、シグナル配列基盤ペプチド、および両親媒性（Ａｍｐｈｉｐａｔｈｉｃ）ペプチドからなる群から選択される一つ以上のものである、請求項２に記載のＡＤＰ－リボース結合ペプチド。
【請求項４】
前記ペプチドは、配列番号１５～２４からなる群から選択されたいずれか一つのアミノ酸配列を有するものである、請求項２に記載のＡＤＰ－リボース結合ペプチド。
【請求項５】
請求項１～４のうちいずれか一項に記載のＡＤＰ－リボース結合ペプチドをコードする、ポリヌクレオチド。
【請求項６】
請求項５に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
【請求項７】
請求項５に記載のポリヌクレオチドを含む、形質転換体。
【請求項８】
請求項１～４のうちいずれか一項に記載のＡＤＰ－リボース結合ペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、がんの予防または治療用薬学的組成物。
【請求項９】
前記がんは、脳がん、肺がん、膵臓がん、肝がん、乳房がん、大腸がん、腎臓がん、胃がんおよび卵巣がんからなる群から選択された１種以上の固形がんであるものである、請求項８に記載のがんの予防または治療用薬学的組成物。
【請求項１０】
前記組成物は、皮下または経口に投与されるものである、請求項８に記載のがんの予防または治療用薬学的組成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗がん活性を有するＡＤＰ（ａｄｅｎｏｓｉｎｅｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ）－リボース結合ペプチドに関し、具体的に、特定アミノ酸配列のＡＤＰ－リボース結合ペプチドおよびその変形物、そして、これを有効成分として含む、がんの予防または治療用薬学的組成物、および抗がん補助用薬学的組成物に関する。
続きを表示（約 2,200 文字）【背景技術】
【０００２】
ＰＡＲｙｌａｔｉｏｎ（ｐｏｌｙＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｙｌａｔｉｏｎ）は、翻訳後修飾（ｐｏｓｔ－ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）過程の一つであって、ＰＡＲ重合酵素によってＡＤＰ－リボースポリマー（ｐｏｌｙ（ａｄｅｎｏｓｉｎｅｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ－ｒｉｂｏｓｅ））がタンパク質に共有結合で付着する過程を言う。ＰＡＲｙｌａｔｉｏｎを通じて高分子ＡＤＰ－リボースチェーンを生成するようになり、アセチル化またはメチル化のような小さな分子的次元の変形ではなく、ユビキチン化（ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ）またはＳＵＭＯ化（ＳＵＭＯｙｌａｔｉｏｎ）のような形態を示さないユニークな細胞内生化学的作用を誘導することができる。ＰＡＲｙｌａｔｉｏｎの均衡は、ＤＮＡ損傷修復、転写の調節、染色質構造変更、酸化／還元恒常性、細胞内の多様なシグナル伝達、非－膜（ｎｏｎ－ｍｅｍｂｒａｎｅ）構造形成、宿主－病原体相互作用およびＲＮＡ代謝調節に重要な部分を担当している（Ｊｕａｎｅｔａｌ．、Ｃａｎｃｅｒｓ、２０２０、１２（３）：７３９）。
【０００３】
ＰＡＲｙｌａｔｉｏｎは、がん、ウイルス感染および神経退行を含む全身疾患の発病に関与しており、特に、ＰＡＲｙｌａｔｉｏｎは、ＰＡＲＰ－１の活性化に由来するため、ＰＡＲＰ－１の活性を抑制する方法で卵巣がん、前立腺がん、乳房がんおよびその他のがんを標的にする抗がん効能は、既によく知られている（ＪＭａｔｅｏｅｔａｌ．、ＡｎｎＯｎｃｏｌ．、２０１９、３０（９）：１４３７）。
【０００４】
ＰＡＲｙｌａｔｉｏｎ媒介細胞死滅と関連した生化学的機序情報は、比較的に最近に知られるようになり、ＰＡＲｙｌａｔｉｏｎの活性化は、代表的に３種の主要経路を通じて細胞の死滅を誘発することができる。（ＲｅｂｅｃｃａＧｕｐｔｅｅｔａｌ．、ＧｅｎｅｓＤｅｖ．２０１７、３１（２）：１０１）。
【０００５】
ＮＡＤ
＋
の枯渇は、細胞エネルギー危機（ＡＴＰ枯渇）で発生する細胞代謝、特に、酸化的リン酸化過程を損傷させることができる。広範囲なＤＮＡ損傷によって誘導されたＰＡＲｙｌａｔｉｏｎ活性化がＮＡＤ
＋
を消費し、この作用の後続効果によって細胞を死滅させることができると提案された。
【０００６】
また、ＤＮＡ修復後に核から放出されたＰＡＲポリマーが細胞質内のミトコンドリア膜に束ねられている細胞死滅誘導因子を解放させて、核内部に細胞死滅誘導因子を動員させる経路を活性化させることができる。細胞死滅因子が核に移動すると、大規模ＤＮＡ断片化を媒介させて、細胞の死滅を誘導する。ＰＡＲｙｌａｔｉｏｎによるエネルギー枯渇および細胞死滅誘導因子は、ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ経路またはＭＡＰキナーゼ経路のようなタンパク質キナーゼ－フォスファターゼ経路を制御するＰＡＲのシグナル伝達と関連があると知られており、このようなＰＡＲ依存性細胞死滅過程は、相当な水準で死滅機序の複雑性に寄与している。
【０００７】
そして、まだ明確な生化学的機序が明かになっていないが、ＰＡＲＰ－１のａｕｔｏＰＡＲｙｌａｔｉｏｎを通じてＰＡＲＰ－１自体を分解させ、細胞死滅を誘導することができると報告されている。しかし、がんは、この死滅過程を防ぐために、様々なタンパク質分解酵素を活性化して、がんの生存に必要な多様な生化学的作用に関与した余剰のＰＡＲポリマーを分解することで、この死滅作用を賢く回避することができる。
【０００８】
よって、既存のＰＡＲＰ－１抑制剤のようなＰＡＲｙｌａｔｉｏｎ抑制のための試みとは逆に、ＰＡＲｙｌａｔｉｏｎを活性化させるか、ＰＡＲポリマーの分解を抑制することもまた、効果的な抗がん治療法発掘のための一つの戦略になり得る。特に、ＰＡＲｙｌａｔｉｏｎ活性化またはＰＡＲポリマーの分解抑制は、正常細胞とは異なる方式の代謝過程を経るがん細胞特異的な領域で非常に有望な標的であると見ることができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明者らは、新規抗がん剤を開発するために鋭意努力した結果、本発明の新規アミノ酸配列を有するペプチドがＡＤＰ－リボースとの結合を通じて最終的に細胞内の多様な分解酵素やシグナル伝達タンパク質の作用からＡＤＰ－リボースまたはＰＡＲポリマーを活用することができないようにして、ＰＡＲｙｌａｔｉｏｎを過活性化し、ＰＡＲ重合酵素の分解過程を撹乱させることができ、この撹乱の結果として、がん細胞の死滅を誘導して、画期的な抗がん効能を出すことができることを確認して、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の一つの目的は、配列番号１～配列番号１４からなる群から選択されたいずれか一つのアミノ酸配列を有する、ＡＤＰ（ａｄｅｎｏｓｉｎｅｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ）－リボース結合ペプチドを提供することである。
（【００１１】以降は省略されています）

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