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公開番号2025084799
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-06-03
出願番号2025023227,2024505546
出願日2025-02-17,2022-07-28
発明の名称疼痛、特に神経障害性疼痛、並びに/又は、AT2R及び/若しくはAT2R媒介性シグナル伝達に関連する他の疾患若しくは障害の治療のための化合物
出願人コンフォセラピューティクスエヌ.ベー.
代理人個人,個人,個人,個人
主分類C07D 277/82 20060101AFI20250527BHJP(有機化学)
要約【課題】AT2R(アンジオテンシンII受容体2型)を標的とし、かつ/又はAT2Rとそのリガンド(AngIIなど)の1つ以上との相互作用を調節するために使用でき、かつ、様々な形態の慢性疼痛の予防及び/又は治療に使用できる、新規クラスの分子を提供する。
【解決手段】式Iの化合物。
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式中、[C]は、単環式又は多環式(好ましくは単環式又は二環式)芳香族環系である。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
式Ｉの化合物であって、
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2025084799000506.jpg
60
162
式中、
－［Ｃ］は、単環式又は多環式（好ましくは単環式又は二環式）芳香族環系であり、
（ｉ）前記芳香族環系は、少なくとも１つの芳香族環を含み、（ｉｉ）前記芳香族環系は
、前記少なくとも１つの芳香族環に存在する炭素原子を介して（すなわち、共有結合を介
して直接、又はアルキレン連結基が存在する場合、前記アルキレン連結基－Ｃ
（ｍ）
Ｒ
Ａ
Ｒ
Ｂ
－を介してのいずれかで）式Ｉの前記化合物の残部に連結されており、（ｉｉｉ）前
記少なくとも１つの芳香族環（すなわち、式Ｉの前記化合物の残部が連結される前記炭素
原子を含む芳香族環）は、好ましくは少なくとも１個（例えば１又は２個）のヘテロ原子
を含み、ヘテロ原子（存在する場合）は、好ましくはそれぞれ独立して、Ｎ、Ｓ及びＯか
ら適切に選択され、より好ましくは、前記ヘテロ原子（存在する場合）の少なくとも１つ
は窒素原子であり、［Ｃ］として示される前記芳香族環系は、好ましくは、式ＶＩＩ～Ｌ
ＸＸＸＩＩＩの芳香族環／環系からなる群から、より好ましくは式ＬＩＸ～ＬＸＸＸＩＩ
Ｉの芳香族環／環系からなる群から、更により好ましくは式ＬＸＸＩＩＩ～ＬＸＸＸＩＩ
Ｉの芳香族環／環系からなる群から選択される、芳香族環又は環系であり、
－ｍは、１又は０であり、ｎは、１又は０であり、ｍとｎの和は２、１又は０のいず
れかであり、好ましくは１又は０であり（ｍ＝０の場合、Ｒ
Ａ．
及びＲ
Ｂ
は存在せず、ｎ
＝０の場合、Ｒ
Ｃ
及びＲ
Ｄ
は存在しないことが理解されている）、ｍは好ましくは１であ
り、ｎは好ましくは０であり、
－Ｒ
Ａ
、Ｒ
Ｂ
、Ｒ
Ｃ
及びＲ
Ｄ
の各々は、存在する場合、水素、メチル及び／又はトリ
フルオロメチルから独立して選択されるか、又は
Ａ
＋Ｒ
Ｂ
は、存在する場合、それらが結
合している炭素原子と一緒になって、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）基を形成し、又はＲ
Ｃ
＋Ｒ
Ｄ
は、存在する場合、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル（Ｃ＝Ｏ
）基を形成し（言い換えれば、Ｒ
Ａ
＋Ｒ
Ｂ
は一緒になって、単一の酸素原子によって置換
されて、前記酸素原子が結合している炭素原子とカルボニル基を形成するか、又はＲ
Ｃ
＋
Ｒ
Ｄ
は、存在する場合、一緒になって、単一の酸素原子によって置換されて、前記酸素原
子が結合している炭素原子とカルボニル基を形成する）、好ましくはそれぞれ水素原子で
あり、
－［Ａ］は、以下のスキームＣによって概略的に表される環系のいずれかであり、
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2025084799000507.jpg
75
128
式中、各原子Ｑは、独立して炭素原子又は窒素原子であり（好ましくは、少なくとも１
続きを表示（約 3,000 文字）【請求項２】
式Ｖの化合物であって、
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2025084799000510.jpg
64
149
式中、
－［Ｃ］は、単環式又は多環式（好ましくは単環式又は二環式）芳香族環系であり、
（ｉ）前記芳香族環系は、少なくとも１つの芳香族環を含み、（ｉｉ）前記芳香族環系は
、前記少なくとも１つの芳香族環に存在する炭素原子を介して（すなわち、共有結合を介
して直接、又はアルキレン連結基が存在する場合、前記アルキレン連結基－Ｃ
（ｍ）
Ｒ
Ａ
Ｒ
Ｂ
－を介してのいずれかで）式Ｖの前記化合物の残部に連結されており、（ｉｉｉ）前
記少なくとも１つの芳香族環（すなわち、式Ｖの前記化合物の残部が連結される炭素原子
を含む芳香族環）は、好ましくは少なくとも１個（例えば１又は２個）のヘテロ原子を含
み、ヘテロ原子（存在する場合）は、好ましくはそれぞれ独立して、Ｎ、Ｓ及びＯから適
切に選択され、より好ましくは、前記ヘテロ原子（存在する場合）の少なくとも１つは窒
素原子であり、［Ｃ］として示される前記芳香族環系は、好ましくは、式ＶＩＩ～ＬＸＸ
ＸＩＩＩの芳香族環／環系からなる群から、より好ましくは式ＬＩＸ～ＬＸＸＸＩＩＩの
芳香族環／環系からなる群から、更により好ましくは式ＬＸＸＩＩＩ～ＬＸＸＸＩＩＩの
芳香族環／環系からなる群から選択される、芳香族環又は環系であり、
－ｍは、１又は０であり、ｎは、１又は０であり、ｍとｎの和は２、１又は０のいず
れかであり、好ましくは１又は０であり（ｍ＝０の場合、Ｒ
Ａ
及びＲ
Ｂ
は存在せず、ｎ＝
０の場合、Ｒ
Ｃ
及びＲ
Ｄ
は存在しないことが理解されている）、ｍは好ましくは１であり
、ｎは好ましくは０であり、
－Ｒ
Ａ
、Ｒ
Ｂ
、Ｒ
Ｃ
及びＲ
Ｄ
は、存在する場合、水素、メチル及び／又はトリフルオ
ロメチルから独立して選択され、Ｒ
Ａ
＋Ｒ
Ｂ
は、存在する場合、それらが結合している炭
素原子と一緒になって、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）基を形成し、又はＲ
Ｃ
＋Ｒ
Ｄ
は、存在する
場合、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）基を形成し
（言い換えれば、Ｒ
Ａ
＋Ｒ
Ｂ
は一緒になって、単一の酸素原子によって置換されて、前記
酸素原子が結合している炭素原子とカルボニル基を形成するか、又はＲ
Ｃ
＋Ｒ
Ｄ
は、存在
する場合、一緒になって、単一の酸素原子によって置換されて、前記酸素原子が結合して
いる炭素原子とカルボニル基を形成する）、好ましくはそれぞれ水素原子であり、
－各Ｑは、独立して、炭素原子又は窒素原子であり、好ましくは、少なくとも１つの
原子Ｑが窒素原子であり、より好ましくは、両方の原子Ｑが窒素原子であり、
－Ｒ
５
、Ｒ
【請求項３】
式ＶＩの化合物であって、
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2025084799000511.jpg
58
136
式中、
－［Ｃ］は、単環式又は多環式（好ましくは単環式又は二環式）芳香族環系であり、
（ｉ）前記芳香族環系は、少なくとも１つの芳香族環を含み、（ｉｉ）前記芳香族環系は
、前記少なくとも１つの芳香族環に存在する炭素原子を介して（すなわち、共有結合を介
して直接、又はアルキレン連結基が存在する場合、前記アルキレン連結基－Ｃ
（ｍ）
Ｒ
Ａ
Ｒ
Ｂ
－を介してのいずれかで）式ＶＩの前記化合物の残部に連結されており、（ｉｉｉ）
前記少なくとも１つの芳香族環（すなわち、式ＶＩの前記化合物の残部が連結される炭素
原子を含む芳香族環）は、好ましくは少なくとも１個（例えば１又は２個）のヘテロ原子
を含み、ヘテロ原子（存在する場合）は、好ましくはそれぞれ独立して、Ｎ、Ｓ及びＯか
ら適切に選択され、より好ましくは、前記ヘテロ原子（存在する場合）の少なくとも１つ
は窒素原子であり、［Ｃ］として示される前記芳香族環系は、好ましくは、式ＶＩＩ～Ｌ
ＸＸＸＩＩＩの芳香族環／環系からなる群から、より好ましくは式ＬＩＸ～ＬＸＸＸＩＩ
Ｉの芳香族環／環系からなる群から、更により好ましくは式ＬＸＸＩＩＩ～ＬＸＸＸＩＩ
Ｉの芳香族環／環系からなる群から選択される、芳香族環又は環系であり、
－ｍは、１又は０であり、
－Ｒ
Ａ
及びＲ
Ｂ
の各々は、水素、メチル及び／又はトリフルオロメチルから独立して
選択され、あるいはＲ
Ａ
＋Ｒ
Ｂ
は、存在する場合、それらが結合している炭素原子と一緒
になって、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）基を形成し（言い換えれば、Ｒ
Ａ．
＋Ｒ
Ｂ
は一緒になっ
て、単一の酸素原子によって置換されて、前記酸素原子が結合している炭素原子とカルボ
ニル基を形成する）、好ましくはそれぞれ水素原子であり、
－各Ｑは、独立して、炭素原子又は窒素原子であり、好ましくは、少なくとも１つの
原子Ｑが窒素原子であり、より好ましくは、両方の原子Ｑが窒素原子であり、
－Ｒ
５
、Ｒ
６
、Ｒ
７
、Ｒ
８
、Ｒ
９
、Ｒ
１０
、Ｒ
１１
及びＲ
１２
の各々は、独立して、
好ましくは水素、メチル、エチル、フルオロ（Ｆ）、ＣＦ
３
及びイソプロピルからなる群
から独立して選択される適切な置換基であってよく、
－［Ｄ］で表される前記酸性置換基は、カルボン酸（－ＣＯＯＨ）基、アシルスルホ
ンアミド基（例えば、一般式ＣＯＮＨＳＯ
２
Ｒ又はＳＯ
２
ＮＨＣＯＲであって、式中、Ｒ
は－Ｃ
１
～Ｃ
【請求項４】
式Ｉ、Ｖ又はＶＩの化合物と、任意選択で薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組
成物。
【請求項５】
疼痛、特に神経障害性疼痛などの慢性疼痛の予防、治療及び／又は管理における、式Ｉ
、Ｖ若しくはＶＩの化合物又は式Ｉ、Ｖ若しくはＶＩの化合物を含む医薬組成物の使用。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、疼痛、特に神経障害性疼痛などの慢性疼痛、並びに／又は、ＡＴ２Ｒ及び／
若しくはＡＴ２Ｒ媒介性シグナル伝達に関連する他の疾患若しくは障害（本明細書に更に
記載される）の予防、治療及び／若しくは管理に使用できる化合物に関する。
続きを表示（約 3,300 文字）【背景技術】
【０００２】
疼痛は、多くの形態で起こり得、様々な原因及び根底にある病態生理学的機構を有し得
る。疼痛は、自発的、慢性又は急性の場合があり、例えば、身体への物理的損傷又は潜在
的損傷（いわゆる「侵害受容性疼痛」）によって、あるいは、体性感覚神経系への損傷及
び／又は疾患（いわゆる「神経障害性疼痛」）、例えば、「末梢神経障害」又は略して「
神経障害」とも呼ばれる、末梢神経（すなわち、脳及び脊髄を越える神経）への損傷又は
疾患によって引き起こされる疼痛によって引き起こされ得る。
【０００３】
疼痛状態はまた、例えば、いわゆる「炎症性疼痛」の場合、疼痛に対する過敏症の形態
をとる場合があり、この用語は、一般に、組織損傷及び炎症（例えば、術後疼痛、外傷、
関節炎）に応答して生じる疼痛に対する自発性過敏症を説明するために使用される。持続
性疼痛状態は、痛覚過敏（侵害刺激によって誘発される疼痛の増加及び疼痛の閾値の低下
）及び／又はアロディニア（これまでは非侵害性であったレベルの刺激に対する感受性の
増加）の発症に関連することが多いが、痛覚過敏という用語は、痛覚過敏及びアロディニ
アの両方を集合的に指すために文献においても使用されている（例えば、Ｇｕｉｎｄｏｎ
ａｎｄＨｏｈｍａｎｎ，ＢｒｉｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｙ（２００８）１５３，３１９－３３４参照）。
【０００４】
患者における慢性及び重度の疼痛の予防、治療及び／又は管理は、Ｇｕｉｎｄｏｎａ
ｎｄＨｏｈｍａｎｎ（上記）の説明において、「臨床医の負担」と記載されている。
【０００５】
組織損傷、炎症、神経外傷、化学療法剤及び代謝上の問題によって誘導される特徴的な
臨床的疼痛状態の根底にある病態生理学的機構を実験的に評価するために、種々の動物モ
デルが開発されており、このモデルはまた、鎮痛剤候補の治療効果の前臨床評価及び検証
を可能にする。例えば、ＤｕｂｎｅｒａｎｄＲｅｎ，「Ａｓｓｅｓｓｉｎｇｔｒａ
ｎｓｉｅｎｔａｎｄｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔｐａｉｎｉｎａｎｉｍａｌｓ」，Ｉ
ｎ：ＴｅｘｔｂｏｏｋｏｆＰａｉｎ，４
ｔｈ
ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｗａｌｌａｎｄ
Ｍｅｌｚａｃｋ，Ｅｄｓ．），ｐｐ．３５９－３６９，ＣｈｕｒｃｈｉｌｌＬｉｖｉｎ
ｇｓｔｏｎｅ，１９９９，５３，３１９－３３４（ＧｕｉｎｄｏｎａｎｄＨｏｈｍａ
ｎｎ（上記）にも引用される）が参照される。
【０００６】
また、疼痛の予防、治療及び／又は管理のための様々な分子標的が当技術分野において
示唆されている。これらには、カンナビノイドＣＢ２受容体（例えば、Ｇｕｉｎｄｏｎ
ａｎｄＨｏｈｍａｎｎ（上記）を再度参照）、ＮＭＤＡ受容体（例えば、Ｐａｒｓｏｎ
ｓ，ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４２９Ｚ
２００１，７１－７８参照）、種々のイオンチャネル（例えば、Ｄｉｂ－Ｈａｊｊｅｔ
ａｌ．，ＢｒａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈＲｅｖｉｅｗｓ，Ｖｏｌｕｍｅ６０，Ｉｓ
ｓｕｅ１，Ａｐｒｉｌ２００９，Ｐａｇｅｓ６５－８３、及びＭａｒｋｍａｎａ
ｎｄＤｗｏｒｋｉｎ，ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＰａｉｎ，Ｖｏｌｕｍｅ７，
Ｉｓｓｕｅ１，Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ，Ｊａｎｕａｒｙ２００６，ＰａｇｅｓＳ３
８－Ｓ４７参照）、スフィンゴシン－１－リン酸受容体（例えば、Ｗｅｌｃｈｅｔａ
ｌ．，ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ８４，Ｉｓ
ｓｕｅ１２，１５Ｄｅｃｅｍｂｅｒ２０１２，Ｐａｇｅｓ１５５１－１５６２参
照）及びモノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）（例えば、国際公開第２０２０／
１１２９０５号参照）が挙げられる。
【０００７】
神経障害性疼痛は、痛覚過敏及び／又はアロディニアによって一般的に特徴付けられる
体性感覚神経系の損傷及び／又は疾患によって引き起こされる慢性の二次疼痛状態である
。神経障害性疼痛には、人口の約７～１０％が罹患しており、生活の質に大きな影響を及
ぼし得る。例えば、Ｓｚｏｋｅｔａｌ．，Ｂｅｈａｖ．Ｎｅｕｒｏｌ．，２０１９：
８６８５９５４、Ｃｏｌｌｏｃａｅｔａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｉｓ．Ｐｒｉｍｅ
ｒｓ，２０１７Ｆｅｂ１６，３：１７００２、ＡｌｌｅｓａｎｄＳｍｉｔｈ，Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．７０：３１５－３４７，Ａｐｒｉｌ２０１８、及びＣａｖ
ａｌｌｉｅｔａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
．，２０１９Ｊａｎ－Ｄｅｃ，３３、並びにこれにおいて引用されている更なる参考文
献を参照されたい。
【０００８】
これらの参考文献において言及されているように、神経障害性疼痛（「ＮＰ」とも略さ
れる）は、末梢線維（Ａβ、Ａδ及びＣ線維）及び中枢ニューロンを含む体性感覚系の病
変又は疾患によって引き起こされる。神経障害性疼痛の複数の原因が説明されており、例
えば、糖尿病などの代謝疾患、がん及びがん治療、例えば化学療法、神経学的状態、例え
ば自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症）によって引き起こされるもの、パーキンソン病
などの神経変性状態、脳卒中、ウイルス感染によって引き起こされる神経障害、例えばヘ
ルペスウイルスによって引き起こされるもの（例えば、帯状疱疹）、ハンセン病、ギラン
・バレー症候群、ＨＩＶ感染症、血管疾患及び血管奇形、自己免疫状態、並びに、神経又
は神経系への損傷が挙げられる。
【０００９】
したがって、慢性神経障害性疼痛は、神経系の末梢部分から生じ得る（例えば、三叉神
経痛若しくはヘルペス後神経痛、末梢神経損傷、有痛性多発性神経障害、又は神経根障害
の場合）か、又は中枢神経系から生じ得るか若しくは中枢神経系に関与し得る（例えば、
脊髄損傷若しくは脳損傷、脳卒中又は多発性硬化症の結果として発症する慢性神経障害性
疼痛の場合）。言及したように、脳及び中枢神経系を越えた神経に由来する場合、「末梢
神経障害」又は略して「神経障害」とも呼ばれる。
【００１０】
Ｓｚｏｋｅｔａｌ．（上記）によって言及されているように、２０１９年、Ｉｎｔ
ｅｒｎａｔｉｏｎａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｆｏｒｔｈｅＳｔｕｄｙｏｆ
Ｐａｉｎ（ＩＡＳＰ）は、これらの質が異なる疼痛症候群の分類を発表し、以下のサブタ
イプが認識されている。
－慢性末梢性ＮＰのサブタイプ：三叉神経痛（ＴＮ）、末梢神経損傷後の慢性ＮＰ、
有痛性多発性神経障害、ヘルペス後神経痛、及び有痛性神経根障害。
－慢性中枢性ＮＰのサブタイプ：脊髄損傷（ＳＣＩ）に関連する慢性中枢性ＮＰ、脳
損傷に関連する慢性中枢性ＮＰ、脳卒中後慢性中枢性疼痛、及び多発性硬化症に関連する
慢性中枢性ＮＰ。
（【００１１】以降は省略されています）

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