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公開番号2025084756
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-06-03
出願番号2025016314,2022529467
出願日2025-02-03,2020-12-04
発明の名称治療用ナノ粒子を合成するための方法及び組成物
出願人ダンタリインコーポレイテッド,DANTARI, INC.
代理人個人,個人,個人,個人
主分類A61K 47/59 20170101AFI20250527BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】様々ながんを治療するためのナノ粒子を提供する。
【解決手段】以下の構造
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(式中、Rは、任意選択でアミノ酸官能基に結合した1つ又は複数のアミノ酸のα-炭素原子であり、該アミノ酸官能基は、アラニン、β-アラニン、バリン、GABA及びジペプチドフェニルアラニン-グリシンの官能基から選択され、xは20～200の範囲にある数であり;yは5～200の範囲にある数である)を有する、粘液酸ポリマー(MAP)-CPTコンジュゲート、およびMAP-CPTコンジュゲートを含むナノ粒子が提供される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
以下の構造
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2025084756000100.jpg
81
140
（式中、Ｒは、任意選択でアミノ酸官能基に結合した１つ又は複数のアミノ酸のα－炭素
原子である）を有する、７－エチル－１０－ヒドロキシ－カンプトテシン（ＳＮ３８）の
２０－（Ｂｏｃ－アミノアシル）、１０－ＴＢＤＰＳ誘導体（２０－（Ｂｏｃ－アミノア
シル）－１０－ＴＢＤＰＳ－ＳＮ３８）。
続きを表示（約 1,300 文字）【請求項２】
前記アミノ酸官能基が、グリシン、バリン、γ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）及びヘキサン
酸の官能基から選択される、請求項１に記載の２０－（Ｂｏｃ－アミノアシル）、１０－
ＴＢＤＰＳのＳＮ３８誘導体。
【請求項３】
以下の構造
JPEG
2025084756000101.jpg
81
140
（式中、Ｒは、任意選択でアミノ酸官能基に結合した１つ又は複数のアミノ酸のα－炭素
原子である）を有する、ＳＮ３８の２０－（Ｂｏｃ－アミノアシル）、１０－ＯＢｏｃ誘
導体（２０－（Ｂｏｃ－アミノアシル）－１０－ＯＢｏｃ－ＳＮ３８）。
【請求項４】
前記アミノ酸官能基が、グリシン、アラニン、β－アラニン、バリン及びロイシンの官
能基から選択される、請求項３に記載の２０－（Ｂｏｃ－アミノアシル）、１０－ＯＢｏ
ｃのＳＮ３８誘導体。
【請求項５】
以下の構造
JPEG
2025084756000102.jpg
80
120
（式中、Ｒは、任意選択でアミノ酸官能基に結合した１つ又は複数のアミノ酸のα－炭素
原子である）を有する、ＳＮ３８の２０－アミノアシル誘導体のＨＣｌ塩（２０－（ＨＣ
ｌ．アミノアシル）－ＳＮ３８）。
【請求項６】
前記アミノ酸官能基がグリシン及びバリンの官能基から選択される、請求項５に記載の
ＨＣｌ塩。
【請求項７】
以下の構造
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2025084756000103.jpg
80
120
（式中、Ｒは、任意選択でアミノ酸官能基に結合した１つ又は複数のアミノ酸のα－炭素
原子である）を有する、ＳＮ３８の２０－アミノアシル誘導体のトリフルオロ酢酸（ＴＦ
Ａ）塩（２０－（ＴＦＡ．アミノアシル）－ＳＮ３８）。
【請求項８】
前記アミノ酸官能基が、グリシン、アラニン、β－アラニン、バリン、ＧＡＢＡ、ヘキ
サン酸及びロイシンの官能基から選択される、請求項７に記載のＴＦＡ塩。
【請求項９】
以下の構造
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2025084756000104.jpg
76
154
（式中、Ｒは、任意選択でアミノ酸官能基に結合した１つ又は複数のアミノ酸のα－炭素
原子であり、
ｘは２０～２００の範囲にある数であり；
ｙは５～２００の範囲にある数である）を有する、粘液酸ポリマー（ＭＡＰ）－ＳＮ３８
コンジュゲート。
【請求項１０】
前記アミノ酸官能基が、グリシン、アラニン、β－アラニン、バリン、ＧＡＢＡ、ヘキ
サン酸及びロイシンの官能基から選択される、請求項９に記載のＭＡＰ－ＳＮ３８コンジ
ュゲート。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）（１）に基づき、２０１９年１２月４日に出願
された米国仮特許出願第６２／９４３，５９４号及び２０２０年１１月５日に出願された
米国仮特許出願第６３／１１０，１８２号の利益を主張し、これらの両開示は、あらゆる
目的のために、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 2,500 文字）【０００２】
（連邦政府の支援に関する陳述）
該当なし。
【技術分野】
【０００３】
本開示は、様々ながんを治療するためのナノ粒子の分野におけるものであり、前記ナノ
粒子は、ポリマーコアを含み、１つ若しくは複数のホーミング分子（すなわち、標的化分
子）及び／又は１つ若しくは複数の治療用分子をさらに含む。そのようなナノ粒子を合成
するための改良方法が本明細書において提供される。
【背景技術】
【０００４】
脳腫瘍及び脳転移など、多くの脳疾患の治療には、治療用分子を脳に送達する必要があ
る。脳への治療薬の直接送達は、被験体に深刻なリスク（例えば、頭蓋骨の破損）をもた
らし、ほとんどの化学療法治療に必要とされるような継続的実施は現実的ではない。しか
しながら、血液脳関門（ＢＢＢ）（脳の血管を裏打ちする内皮細胞が緊密に結合した層）
が存在するため、全身送達（例えば、血流を介して）では、分子を効率よく脳に届けるこ
とはできない。血液腫瘍関門（ＢＴＢ）として知られる同様の透過関門が、特定の固形腫
瘍に存在する。
【０００５】
乳がんは脳に転移することが多く、これらの脳転移を乳がん治療に使用される化学療法
分子により治療することは、該治療薬を十分な濃度で脳に送達できれば可能となる。その
ような化学療法薬のひとつが、ＤＮＡトポイソメラーゼＩを阻害し、それによって細胞分
裂を防ぐアルカロイドのカンプトテシンである。カンプトテシンは、細胞質などの水性環
境での溶解性に問題があるため、溶解性の高いカンプトテシンの誘導体が開発されてきた
。そのような誘導体の１つが７－エチル－１０－ヒドロキシ－カンプトテシン（ＳＮ３８
）であり、これはもともとカンプトテシン類似体であるイリノテカンの代謝物として発見
されたものである。
【０００６】
ＢＢＢ及びＢＴＢを越えて治療薬を送達する問題に対処するために、化学療法分子とホ
ーミング（すなわち、標的化）分子とを含むナノ粒子であって、ホーミング分子が脳内皮
細胞（及び腫瘍血管系の内皮細胞）の表面に存在するトランスフェリン受容体に結合し、
これによりナノ粒子がトランスサイトーシスによって内皮細胞を通過することができるよ
うなナノ粒子が開発されている。例えば、米国特許第９，４６８，６８１号、米国特許第
１０，１６６，２９１号及び米国特許第１０，１８２，９８６号を参照。これらの特許の
各々は、あらゆる目的のために、又は少なくともナノ粒子の性質、それらの製造方法及び
使用方法並びにそれらの操作形態に関する教示について、参照により本明細書に組み込ま
れる。
【０００７】
そのようなナノ粒子の合成における特定の工程には、（１）粘液酸を重合可能な反応性
誘導体（すなわち、「粘液酸モノマー」つまりＭＡＭ）に変換する工程、（２）粘液酸モ
ノマーを重合して粘液酸ポリマー（ＭＡＰ）を形成する工程、（３）治療用分子を選択的
反応性誘導体に変換する工程及び（４）誘導体化された治療用分子の１つ又は複数をＭＡ
Ｐに結合させる工程、がある。
【０００８】
血液脳関門及び血液腫瘍関門を通過することができる、カンプトテシン（ＣＰＴ）を含
むナノ粒子が説明されてきた。例えば、米国特許第９，４４６，１４９号；第９，４６８
，６８１号；第１０，１６６，２９１号及び米国特許出願公開第２０１９／０３８１１８
８号（２０１９年１２月１９日）を参照（これらの各々は、あらゆる目的のために、又は
少なくともナノ粒子の説明のために、参照により本明細書に組み込まれる）。しかしなが
ら、そのようなナノ粒子を調製するための既存の方法は、試薬及び時間を消費し、高温を
必要とし、収率が低い。さらに、上述のように、水性条件下でより溶解性が高いＣＰＴの
誘導体が好ましいと考えられる。したがって、ＣＰＴ及びＳＮ３８などのその誘導体など
の化学療法薬を含むナノ粒子を合成するための改良方法であって、迅速で、反応物に関し
て経済的であり、収率が高い方法が必要とされている。
【０００９】
さらに、非ＣＮＳ腫瘍などの非ＣＮＳ悪性腫瘍及び血液悪性腫瘍の治療には、化学療法
薬の送達のために改良されたビヒクルが有益であろう。
【発明の概要】
【００１０】
本明細書で提供されるのは、粘液酸－ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーと、
カンプトテシン（ＣＰＴ）及びその誘導体並びに代謝物、例えば７－エチル－１０－ヒド
ロキシカンプトテシン（ＳＮ３８）などの化学療法薬とを含む治療用ナノ粒子を合成する
ための改良方法である。この改良には、特に、新規中間体と、より安定した反応物の使用
と、より安定した中間体の形成と、より迅速な反応時間と、中間体及び生成物のより高い
収率と、標的化（ホーミング）分子及び治療用分子（例えば、高分子治療薬、例えば、抗
体）をナノ粒子にコンジュゲートさせるための新規リンカーとが含まれる。本明細書に記
載の方法で使用するための誘導体化ナノ粒子（例えば、コンジュゲートされたＣＰＴ又は
ＳＮ３８分子を含む）も提供され、治療用ナノ粒子の組み立てに使用するための粘液酸ポ
リマー（ＭＡＰ）コンジュゲート（例えば、ＣＰＴ、ＳＮ３８、トランスフェリン及び／
又はトラスツズマブとコンジュゲートしたＭＡＰ）も提供される。
（【００１１】以降は省略されています）

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