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公開番号2025083396
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-05-30
出願番号2025035472,2022509576
出願日2025-03-06,2020-08-14
発明の名称骨髄性悪性腫瘍を処置するためのキメラ抗原受容体
出願人エイチリーモフィットキャンサーセンターアンドリサーチインスティテュートインコーポレイテッド,リージェンツオブザユニバーシティオブミネソタ
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 40/11 20250101AFI20250523BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】対象において急性骨髄性白血病(AML)を処置するための組成物及び方法が開示される。特に、AMLを処置するために養子細胞移入とともに使用され得るキメラ抗原受容体(CAR)ポリペプチドが開示される。これらのCARを発現させるために改変される免疫エフェクター細胞、例えばT細胞又はナチュラルキラー(NK)細胞も開示される。
【解決手段】従って、対象においてAMLを処置する方法であって、開示されるCARを発現させるために改変されている、開示される免疫エフェクター細胞の養子移入を伴う方法も開示される。
【選択図】図1A-1E
特許請求の範囲【請求項１】
ＣＤ８３抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、細胞内シグナル伝達ドメイン及び同時刺激シグナル伝達領域を含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）ポリペプチドを発現するように遺伝子改変された免疫エフェクター細胞を含む、対象において骨髄性悪性腫瘍を治療する方法における使用のための医薬組成物であって、前記方法は有効量の前記免疫エフェクター細胞を前記対象に投与することを含み、
前記ＣＤ８３抗原結合ドメインは、ＣＤ８３に特異的に結合する抗体の１本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）であり、
前記抗ＣＤ８３ｓｃＦｖは、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を有する可変重鎖（Ｖ
Ｈ
）ドメインと、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を有する可変軽鎖（Ｖ
Ｌ
）ドメインとを含み、
前記Ｖ
Ｈ
ドメインの前記ＣＤＲ１配列は、アミノ酸配列の配列番号１、配列番号７又は配列番号１３を含み；前記Ｖ
Ｈ
ドメインの前記ＣＤＲ２配列は、アミノ酸配列の配列番号２、配列番号８又は配列番号１４を含み；前記Ｖ
Ｈ
ドメインの前記ＣＤＲ３配列は、アミノ酸配列の配列番号３、配列番号９又は配列番号１５を含み；前記Ｖ
Ｌ
の前記ＣＤＲ１配列は、アミノ酸配列の配列番号４、配列番号１０又は配列番号１６を含み；前記Ｖ
Ｌ
ドメインの前記ＣＤＲ２配列は、アミノ酸配列の配列番号５、配列番号１１又は配列番号１７を含み；及び前記Ｖ
Ｌ
ドメインの前記ＣＤＲ３配列は、アミノ酸配列の配列番号６、配列番号１２又は配列番号１を含む、医薬組成物。
続きを表示（約 1,100 文字）【請求項２】
前記免疫エフェクター細胞は、制御性Ｔ細胞である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記抗ＣＤ８３ｓｃＦｖのＶ
Ｌ
ドメインは、アミノ酸配列の配列番号２０、配列番号５４又は配列番号５５を含む、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記抗ＣＤ８３ｓｃＦｖは、アミノ酸配列の配列番号５７、配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６７、配列番号６８、配列番号６９、配列番号７０又は配列番号７１を含む、請求項１～３の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記同時刺激シグナル伝達領域は、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４－１ＢＢ、ＯＸ４０、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＰＤ－１、ＩＣＯＳ、リンパ球機能関連抗原－１（ＬＦＡ－１）、ＣＤ２、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、Ｂ７－Ｈ３及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される同時刺激分子の細胞質ドメインを含む、請求項１～４の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記ＣＡＲポリペプチドは、式：
ＳＰ－ＣＤ８３－ＨＧ－ＴＭ－ＣＳＲ－ＩＳＤ；又は
ＳＰ－ＣＤ８３－ＨＧ－ＴＭ－ＩＳＤ－ＣＳＲ
（式中、「ＳＰ」は、シグナルペプチドを表し、
「ＣＤ８３」は、ＣＤ８３結合領域を表し、
「ＨＧ」は、任意選択のヒンジドメインを表し、
「ＴＭ」は、膜貫通ドメインを表し、
「ＣＳＲ」は、同時刺激シグナル伝達領域を表し、
「ＩＳＤ」は、細胞内シグナル伝達ドメインを表し、
「－」は、二価リンカーを表す）
によって定義される、請求項１～５の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３ゼータ（ＣＤ３ζ）シグナル伝達ドメインを含む、請求項１～６の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記方法が、チェックポイント阻害剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１～７の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体又はそれらの組み合わせを含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記骨髄性悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む、請求項１～９の何れかに記載の医薬組成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、その全体において参照により本明細書に組み込まれる、２０１９年８月１６日提出の米国仮特許出願第６２／８８８，０７２号明細書の利益を主張する。
続きを表示（約 2,100 文字）【０００２】
配列リスト
本願は、２０２０年８月１２日作成の「３２０８０３－２４１０＿ＳＴ２５」という名称のＡＳＣＩＩ．ｔｘｔファイルとして電子形式で提出される配列リストを含む。配列リストの内容は、その全体において本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、骨髄が異常な骨髄芽球を作る血液癌のタイプである。ＡＭＬは、毎年、全新規白血病症例のほぼ３分の１を占める。ＡｍｅｒｉｃａｎＣａｎｃｅｒＳｏｃｉｅｔｙは、２０１７年には、ＡＭＬを発症する患者が２１，３８０名となり、１０，５９０名のＡＭＬ患者が死亡するであろうと推定している。
【０００４】
ＡＭＬ処置のための標準治療は、過去４０年間にわたってあまり変化していない。強化化学療法、それに続く造血性幹細胞移植は、引き続き最も有効な処置となっている。しかし、新たに診断された殆どの高齢患者は、強化化学療法に不適格であり、再発／難治性疾患の患者に対する有効な第２選択療法がない。結果的に、５年全生存率は、２７％であり、６０歳を超える患者では１０％未満である。造血性幹細胞移植レシピエントの４０～６０％前後が移植片対宿主疾患（ＧＶＨＤ）を発症する。ＧＶＨＤ症例の３０％が死亡している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＣｅｎｔｅｒｆｏｒＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＢｌｏｏｄａｎｄＭａｒｒｏｗＴｒａｎｓｐｌａｎｔＲｅｓｅａｒｃｈ（ＣＩＢＭＴＲ）からの長期的なデータによれば、毎年、１０００名を超える患者が高リスクＡＭＬに対して同種ＨＣＴを受けている（Ｇｕｐｔａ，Ｖ．ｅｔａｌ．，Ｂｌｏｏｄ１１７：２３０７－２３１８（２０１１））。患者が骨髄破壊的前処置療法に忍容性を示し得る場合でも、無再発生存は、６７．８％に限定され、それに対して強度軽減移植前治療後では４７．３％である（ＳｃｏｔｔＢ．Ｌ．ｅｔａｌ．，ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ３５：１１５４－１１６１（２０１７））。従って、ＡＭＬ再発を予防するための戦略が切実に必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
骨髄悪性腫瘍を処置するために養子細胞移入とともに使用され得るキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）ポリペプチドが開示される。開示されるＣＡＲポリペプチドは、外部ドメインにおいて、ＣＤ８３発現細胞に結合し得る抗ＣＤ８３結合剤を含有する。開示されるＣＡＲポリペプチドを発現するように遺伝子改変される免疫エフェクター細胞も開示される。対象において骨髄悪性腫瘍を処置する方法であって、有効量の、開示されるＣＤ８３特異的なＣＡＲを用いて遺伝子改変される免疫エフェクター細胞を対象に投与することを伴う方法も開示される。
【０００７】
骨髄悪性腫瘍は、造血幹細胞又は前駆細胞のクローン性疾患である。これらは、自己複製、増殖及び分化などの重要な過程を乱す遺伝子的及びエピジェネティック的な変化からの結果である。これらは、骨髄増殖性疾患（ＭＰＮ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）及び慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）などの慢性段階及び急性段階、即ち急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む。いくつかの実施形態では、対象は、ＡＭＬを有する。いくつかの実施形態では、対象は、ホジキンリンパ腫を有する。
【０００８】
再発は、依然として移植後不全及び死亡の重要な原因であるにもかかわらず、同種ＨＣＴは、高リスクＡＭＬを処置するために必要であることが多い。ＨＬＡが介在する古典的なＧＶＬと異なり、ＣＤ８３ＣＡＲＴ細胞は、ＣＤ８３発現悪性細胞を選択的に破壊する。従って、開示されるＣＤ８３ＣＡＲＴ細胞は、同種ＨＣＴと独立して、骨髄悪性腫瘍の処置において有効性を有し得る。いくつかの実施形態では、対象は、造血幹細胞移植で処置されている。他の実施形態では、対象は、造血幹細胞移植で処置されていない。いくつかの実施形態では、対象は、同種ＨＣＴに対して適格ではない。
【０００９】
抗ＣＤ８３結合物質は、いくつかの実施形態では、ＣＤ８３に特異的に結合する抗体断片である。例えば、抗原結合ドメインは、ＣＤ８３に特異的に結合する抗体のＦａｂ又は１本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）であり得る。抗ＣＤ８３結合物質は、いくつかの実施形態では、ＣＤ８３に特異的に結合するアプタマーである。例えば、抗ＣＤ８３結合物質は、そのＣＤ８３結合能に基づくランダム配列プールから選択されるペプチドアプタマーであり得る。抗ＣＤ８３結合物質は、ＣＤ８３に結合可能である、ＣＤ８３又はそれらの変異体及び／又は断片の天然リガンドでもあり得る。
【００１０】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ８３ｓｃＦｖは、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を有する可変重鎖（Ｖ
Ｈ
）ドメインと、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を有する可変軽鎖（Ｖ
Ｌ
）ドメインとを含み得る。
（【００１１】以降は省略されています）

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