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公開番号2025083342
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-05-30
出願番号2025018365,2022539245
出願日2025-02-06,2020-12-22
発明の名称TGF-βRII結合タンパク質
出願人メルスナムローゼフェンノートシャップ
代理人個人,個人,個人
主分類C07K 16/28 20060101AFI20250523BHJP(有機化学)
要約【課題】ヒト疾患の治療、具体的には、がんの治療用の新たな医薬品を提供することである。
【解決手段】本発明は、ヒトTGF-βRIIの細胞外ドメインに特異的に結合する抗体またはその抗体断片に関する。本発明はさらに、本発明の抗体または抗体断片をコードするポリヌクレオチドを含むベクター、本発明の抗体または抗体断片を産生する単離された細胞、および本発明の抗体または抗体断片を含む薬学的組成物に関する。本発明の抗体または抗体断片を使用して、がんを治療することができる。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
ヒトＴＧＦ－βＲＩＩの細胞外ドメインに特異的に結合する抗体またはその抗体断片であって、前記抗体または抗体断片が、ヒトＴＧＦ－βＲＩＩの細胞外ドメインのエピトープに結合し、そのヒトＴＧＦ－βＲＩＩのアイソフォームＡの２５位またはヒトＴＧＦ－βＲＩＩのアイソフォームＢの５０位のフェニルアラニン（Ｆ）が結合のための必須残基である、抗体またはその抗体断片。
続きを表示（約 1,900 文字）【請求項２】
ヒトＴＧＦ－βＲＩＩのアイソフォームＡの細胞外ドメインの前記エピトープの１１９位またはヒトＴＧＦ－βＲＩＩのアイソフォームＢの１４４位のアスパラギン酸（Ｄ）が結合のためのさらなる必須残基である、請求項１に記載の抗体または抗体断片。
【請求項３】
ヒトＴＧＦ－βＲＩＩのアイソフォームＡの細胞外ドメインの前記エピトープの５２位またはヒトＴＧＦ－βＲＩＩのアイソフォームＢの７７位のトレオニン（Ｔ）が結合のためのさらなる必須残基である、請求項１または２に記載の抗体または抗体断片。
【請求項４】
ヒトＴＧＦ－βＲＩＩのアイソフォームＡの細胞外ドメインの前記エピトープの５４位のイソロイシン（Ｉ）および１２０位のグルタミン酸（Ｅ）またはヒトＴＧＦ－βＲＩＩのアイソフォームＢの７９位のイソロイシン（Ｉ）および１４５位のグルタミン酸（Ｅ）が結合のためのさらなる必須残基である、請求項１または２に記載の抗体または抗体断片。
【請求項５】
前記抗体または抗体断片が配列番号２５、２９～３１、３３～３５、３７、３８、４１、４４～４７、４９、５０、５４、５５、５７～５９、６２、６４、６６、６８、６９、７１、７３、７５、７８、８０、８２、８４～８６、８８～９１、および９４～９６のいずれか１つに記載のアミノ酸配列を有するＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、およびＶＨ－ＣＤＲ３を含み、
ここで、１～５個のアミノ酸残基が、ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、およびＶＨ－ＣＤＲ３から選択される前記ＣＤＲのうちのいずれか１つ以上においてその保存的アミノ酸で置換されてもよい、請求項１～４のいずれか１項に記載の抗体または抗体断片。
【請求項６】
前記抗体が、配列番号２５、２９～３１、３３～３８、４１、４４～４７、４９、５０、５４、５５、５７～６０、６２、６４、６６、６８、６９、７１、７３、７５、７７、７８、８０、８２、８４～８６、８８～９１、および９４～９６のうちのいずれか１つから選択されるＶＨアミノ酸配列、またはそれと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の同一性を有するＶＨアミノ酸配列を含み、上記配列番号の配列に対して任意のアミノ酸変異、挿入、欠失、置換、付加、またはそれらの組み合わせがＣＤＲ以外の位置にある、請求項１～４のいずれか１項に記載の抗体またはその抗体断片。
【請求項７】
配列番号９４～９６のいずれか１つに記載のアミノ酸配列を有するＶＨのＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、およびＶＨ－ＣＤＲ３を含む抗体またはその抗体断片であって、１～５個のアミノ酸残基が、ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、およびＶＨ－ＣＤＲ３から選択される前記ＣＤＲのうちのいずれか１つ以上においてその保存的アミノ酸で置換されてもよい、抗体またはその抗体断片。
【請求項８】
前記抗体が、配列番号９４～９６のうちのいずれか１つから選択されるＶＨアミノ酸配列、またはそれと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の同一性を有するＶＨアミノ酸配列を含む、請求項７に記載の抗体またはその抗体断片。
【請求項９】
前記抗体または抗体断片が、
軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、
（ａ）配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を有する、ＶＬをさらに含み、
ここで、１～５個のアミノ酸残基が、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、およびＶＬ－ＣＤＲ３から選択される前記ＣＤＲのうちのいずれか１つ以上においてその保存的アミノ酸で置換されてもよい、請求項１～８のいずれか１項に記載の抗体またはその抗体断片。
【請求項１０】
前記抗体が、ＶＬアミノ酸配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＳＩＳＳＹＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＳＹＳＴＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１６）、またはそれと少なくとも８０％の同一性を有するＶＬアミノ酸配列を含む、請求項１～９のいずれか１項に記載の抗体またはその抗体断片。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、医学分野に関する。より具体的には、本発明は、形質転換成長因子－ベータ受容体ＩＩ（ＴＧＦ－βＲＩＩ）に結合するタンパク質、およびヒトの治療、特に、がんの治療におけるそれらの使用に関する。
続きを表示（約 2,300 文字）【背景技術】
【０００２】
形質転換成長因子β（ＴＧＦ－β）は、ＴＧＦ－βスーパーファミリーのシグナル伝達分子部分である。様々な細胞機能を調節する３つのＴＧＦ－βリガンド（ＴＧＦ－β１、２、および３）が存在する。ＴＧＦ－βシグナル伝達は、正常細胞では腫瘍抑制的な役割を有するが、悪性細胞では腫瘍促進的な役割を有することができる。これらは、増殖、移動、分化、アポトーシス、血管新生、および上皮間葉転移などのプロセスに関与する（ＢｉｅｒｉｅａｎｄＭｏｓｅｓ，２００６．ＳｉｅｇｅｌａｎｄＭａｓｓａｇｕｅ，２００３）。これらのシグナルはＴＧＦ－β受容体２型（ＴＧＦ－βＲＩＩ）への結合により媒介され、ＴＧＦ－βＲＩとの二量体化およびそのリン酸化をもたらす。その後、２つのＴＧＦ－βＲＩＩおよび２つのＴＧＦ－βＲＩから成るこのヘテロ四量体複合体は、ＳＭＡＤ２およびＳＭＡＤ３を動員してリン酸化し、次いで、ＳＭＡＤ４を動員してｃｏ－ＳＭＡＤ分子に結合してＳＭＡＤ／ｃｏ－ＳＭＡＤ複合体を形成し、それがＴＧＦ－β標的遺伝子の転写を調節する核に移動する（ＨａｔａａｎｄＣｈｅｎ，２０１６．ＶａｎｄｅｒＡｒｋ，Ｃａｏｅｔａｌ．，２０１８）。
【０００３】
高レベルのＴＧＦ－β発現は、がんにおける予後不良と関連することが示されている。ＴＧＦ－βは、がん細胞の移行および転移を促進する上皮間葉転移を誘導する場合がある。遺伝子発現プロファイルは、ＴＧＦ－βシグナル伝達が結腸直腸がんの肝転移における有意な経路であることを示している（Ｊｕｎｇ，Ｓｔａｕｄａｃｈｅｒｅｔａｌ．，２０１７）。さらに、間質と上皮との相互作用ががん進行に関与することが報告されている。固形腫瘍に見られる豊富な間質細胞成分は、がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）であり、腫瘍の足場となり得る細胞外マトリックスの構築および再構築に加えて、免疫回避にも寄与し、腫瘍発生および成長も促進する（ＱｕａｉｌａｎｄＪｏｙｃｅ，２０１３）。腫瘍由来のＴＧＦ－β１は、腫瘍形成促進性間質環境を促進することができるＴＧＦβＲＩＩに結合することにより、線維芽細胞の「活性化された」ＣＡＦへのトランス分化を誘導する。
【０００４】
ＣＡＦおよび腫瘍の異常ＴＧＦ－βシグナル伝達特性を阻害するためにＴＧＦ－βシグナル伝達経路を標的とする既存の方法は、これまでに、最適以下の有効性および／または開発責務を有していた。１つの抗ＴＧＦ－βＲＩＩモノクローナル抗体は、ＷＯ２０１０／０５３８１４に開示されているＬＹ３０２２８５９であり、これはＴＧＦ－βＲＩＩの細胞外ドメインを遮断することが報告されている。しかしながら、第Ｉ相用量漸増試験は、サイトカイン放出症候群を引き起こし、進行性固形腫瘍を有する患者には安全ではないとみなされた。ＷＯ２０１２／０９３１２５に開示されている別の薬剤は、より短い半減期を有する抗ＴＧＦ－βＲＩＩ単一可変ドメインであり、この分子の正確な作用機序または結合ドメインは確立されていない。これまでに、ＴＧＦ－β腫瘍調節の複雑さおよび多面性が薬剤開発を困難にするため、臨床試験に成功した抗ＴＧＦ－βＲＩＩ抗体は存在していない（Ｈａｏ，Ｂａｋｅｒｅｔａｌ．，２０１９）。本明細書では、我々は、ＴＧＦ－βＲＩＩに結合することができる新たな重鎖可変領域、重鎖、Ｆａｂ、および全長ＩｇＧ単一特異性抗体を記載する。これらの抗体、またはこれらの重鎖もしくは重鎖可変領域を含む抗体は、ＴＧＦ－βＲＩＩ上の新規の位置を標的とし、受容体とそのリガンドとの間の相互作用を遮断し、これは既存の抗体と比べて改善された点である。
【発明の概要】
【０００５】
本発明の目的は、ヒト疾患の治療、具体的には、がんの治療用の新たな医薬品を提供することである。この目的は、本明細書に記載され、かつ特許請求される、ヒトＴＧＦ－βＲＩＩの細胞外ドメインに特異的に結合する抗体またはその抗体断片、および特定の結合ドメインの提供によって満たされる。
【０００６】
第１の態様では、本発明は、ヒトＴＧＦ－βＲＩＩの細胞外ドメインに特異的に結合する抗体またはその抗体断片であって、抗体または抗体断片が、ヒトＴＧＦ－βＲＩＩの細胞外ドメインのエピトープに結合し、そのヒトＴＧＦ－βＲＩＩのアイソフォームＡの２５位またはヒトＴＧＦ－βＲＩＩのアイソフォームＢの５０位のフェニルアラニン（Ｆ）が結合のための必須残基である、抗体またはその抗体断片に関する。
【０００７】
好ましくは、かかる抗体または抗体断片は、ＴＧＦ－βＲＩＩに結合し、ヒトＴＧＦ－βのヒトＴＧＦ－βＲＩＩへの結合を遮断または阻害し、それにより、細胞へのシグナル伝達を阻害し、ＴＧＦ－βＲＩＩのヘテロ二量体化を遮断または阻害する。
【０００８】
第２の態様では、本発明は、本明細書に記載の抗体または抗体断片の重鎖および軽鎖のいずれかまたは両方をコードするポリヌクレオチドを含むベクターに関する。
【０００９】
第３の態様では、本発明は、本明細書に記載の抗体または抗体断片を産生する細胞に関する。
【００１０】
第４の態様では、本発明は、本明細書に記載の抗体または抗体断片と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを含む薬学的組成物に関する。
（【００１１】以降は省略されています）

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