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公開番号2025083323
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-05-30
出願番号2024201508
出願日2024-11-19
発明の名称NLRP3を阻害するための5-クロロ-2-(4-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)ピリド[3,4-D]ピリダジン-1-イル)フェノールの固体遊離塩基形態およびその使用
出願人ヴェンタス・セラピューティクス・ユー・エス・インコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人
主分類C07D 471/04 20060101AFI20250523BHJP(有機化学)
要約【課題】本発明が解決しようとする課題は、様々な疾患および障害を治療するためにNLRP3活性を調節するための、小分子を提供することである。
【解決手段】本開示は、化合物1遊離塩基の固体形態に関する。本開示はまた、本固体形態の調製のためのプロセス、本形態を含む医薬組成物、ならびに例えばNLRP3活性が関与する障害の治療および予防におけるその使用に関する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
化合物１：
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の結晶遊離塩基形態。
続きを表示（約 1,100 文字）【請求項２】
２５℃で測定した場合、ＣｕＫアルファ線を使用して、６．８±０．２または１１．７±０．２°２θでＸ線粉末回折シグナルを有し、１８．９±０．２、２０．５±０．２、または２２．９±０．２°２θで少なくとも１つの追加のシグナルを有する、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項３】
（ａ）２５℃で測定した場合、ＣｕＫアルファ線を使用して、６．８±０．２、１８．９±０．２、および２０．５±０．２°２θ、
（ｂ）２５℃で測定した場合、ＣｕＫアルファ線を使用して、６．８±０．２、２０．５±０．２、および２２．９±０．２°２θ、
（ｃ）２５℃で測定した場合、ＣｕＫアルファ線を使用して、１１．７±０．２、１８．９±０．２、および２０．５±０．２°２θ、または
（ｄ）２５℃で測定した場合、ＣｕＫアルファ線を使用して、１１．７±０．２、２０．５±０．２、および２２．９±０．２°２θで、Ｘ線粉末回折シグナルを有する、請求項１または２に記載の結晶形態。
【請求項４】
２５℃で測定した場合、ＣｕＫアルファ線を使用して、６．８±０．２、１１．７±０．２、１８．９±０．２、２０．５±０．２、２２．９±０．２、２３．８±０．２、２３．９±０．２、および２６．５±０．２°２θでＸ線粉末回折シグナルを有する、実施形態１～３のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項５】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって測定して、約２１５℃～約２３０℃の単一の吸熱事象を特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項６】
ＤＳＣによって測定して、約２２７．５～約２２７．７の開始温度、および／またはＤＳＣによって測定して、約２２８．８～約２２９．９のピーク温度を特徴とする、請求項５に記載の結晶形態。
【請求項７】
熱重量分析（ＴＧＡ）によって測定して、約０．１％～０．５％の質量損失を特徴とする、請求項１～６のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項８】
図６Ａに示すものに実質的に類似しているＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする、請求項１～７のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項９】
図６Ｄに示すものに実質的に類似している熱重量分析（ＴＧＡ）スキャンを有することを特徴とする、請求項１～８のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項１０】
図６Ｅに示すものに実質的に類似している示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スキャンを有することを特徴とする、請求項１～９のいずれか一項に記載の結晶形態。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【背景技術】
【０００１】
自然免疫応答は、パターン認識受容体（ＰＲＲ）と称される異なるタイプの受容体によって媒介される。ＰＲＲは、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）および損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）の存在を認識する。これらの受容体は、従事すると、傷害の解消に役立つ下流炎症経路の活性化を誘発する。しかしながら、多くの場合、この活性化は制御されず、疾患を引き起こし得る。
続きを表示（約 1,600 文字）【０００２】
インフラマソームは、自然免疫応答の重要な構成要素であるＰＲＲの一クラスを表す。インフラマソームの活性化により、ＩＬ－１β、ＩＬ－１８を放出し、Ｇａｓｄｅｒｍｉｎの活性化によって誘導されるパイロトーシスと呼ばれる細胞死の炎症形態を助長する事象のカスケードが誘発される。パイロトーシスは、サイトカインだけでなく、自然免疫系と後天免疫系との両方のより広範な免疫応答を助長する他の細胞内構成要素の放出を引き起こす炎症性細胞死の固有の形態である。このため、インフラマソーム活性化は、炎症カスケードの主要な調節である。
【０００３】
ＮＬＲＰ３は、最も特徴付けられているインフラマソームであり、自然免疫および炎症応答に重要であることが示されている。ＮＬＲＣ４などのいくつかの他のＮＬＲ複合体は、非常に特異的な状況下で活性化されるが、ＮＬＲＰ３は、多数の刺激によって活性化され得るため、細胞内恒常性不均衡のセンサーとして見るべきである。したがって、その正確な機能が不可欠である。宿主免疫防御において役割を果たすことに加えて、ＮＬＲＰ３の調節不全は、多くの炎症障害の病因と結び付けられている。これらには、ＮＬＲＰ３遺伝子における機能獲得型変異によって生じるクリオピリン関連周期熱症候群（ＣＡＰＳ）などの遺伝性疾患、ならびに多くの一般的な神経疾患および全身疾患が含まれる。重要なことに、ＮＬＲＰ３の過剰活性化は、ＮＡＳＨ、アテローム性動脈硬化症および他の心血管疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、糖尿病、痛風、ならびに多くの他の自己炎症疾患を含む、多種の炎症および変性疾患において重要な役割を果たしていることが前臨床で示されている。例えば、非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４を参照されたい。このため、様々な疾患および障害を治療するためにＮＬＲＰ３活性を調節するための小分子を開発するという、当該分野において満たされていないニーズがある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
Ｌｉｅｔａｌ．，ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０２２）９２８：１７５０９１
Ｎｇｕｙｅｎｅｔａｌ．，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓＤｉｓｅａｓｅ（２０２２）１２：２１１７－２１３３
Ｓｕｅｔａｌ．，ＣｕｒｒｅｎｔＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０２１）２８：５６９－５８２
Ｚａｈｉｄｅｔａｌ．，ＦｒｏｎｔｉｅｒｓｉｎＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２０１９）１０：２５３８
【発明の概要】
【０００５】
本開示は、化合物１遊離塩基の固体形態を提供する。
【０００６】
「化合物１」は、５－クロロ－２－（４－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）フェノールであり、以下の構造を有する。
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【０００７】
化合物１は、炎症疾患を治療するために開発されているＮＬＲＰ３の経口投与可能で効力がある可逆的な小分子阻害剤である。化合物１は、化合物８２としてＰＣＴ出願公開第ＷＯ２０２２／２１６９７１号およびＵＳ１１，３１９，３１９の実施例３で説明されている。
【０００８】
いくつかの実施形態では、化合物１遊離塩基の固体形態は、非晶質遊離塩基である。
【０００９】
いくつかの実施形態では、化合物１遊離塩基の固体形態は、結晶形態である。
【００１０】
いくつかの実施形態では、化合物１遊離塩基の固体形態は、結晶形態Ｖ遊離塩基である。
（【００１１】以降は省略されています）

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