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公開番号2025078745
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-05-20
出願番号2025033726,2021549277
出願日2025-03-04,2020-02-21
発明の名称キナーゼ阻害剤
出願人インシリコメディシンアイピーリミテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07D 233/90 20060101AFI20250513BHJP(有機化学)
要約【課題】キナーゼ阻害剤の提供。
【解決手段】TNIK及び/又はMAP4K4キナーゼ阻害剤は、式A
(環1はヘテロ原子を含むか含まない芳香環であり;環2は芳香族複素環であり;環3は少なくとも1つの芳香族複素環及び必要に応じて少なくとも1つの芳香族複素環と縮合した少なくとも1つの脂環式環を含み;環4はヘテロ原子を含むか含まない芳香環であり;Yは結合又はリンカーであり;Y¹はリンカーであり;各nは独立して0、1又は2であり;各oは独立して0、1、2、3、4又は5であり;各R¹、R⁶、R¹¹及びR¹²は独立して置換基であり;R^Aは環構造、脂肪族直鎖又は脂肪族分岐鎖であり、これらは置換もしくは非置換であり、任意にヘテロ原子を含むか含まないことができる)、その誘導体、プロドラッグ、塩、立体異性体、互変異性体多形もしくは溶媒和物又は任意のキラル中心にキラリティーを有するものを含むことができる。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
本願明細書に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
相互参照
本特許出願は、２０１９年２月２２日出願の米国仮特許出願第６２／８０９，４１３号（その全体が本明細書中で具体的に参考として援用される）の優先権を主張する。
続きを表示（約 2,000 文字）【背景技術】
【０００２】
ＴＲＡＦ２およびＮＣＫと相互作用するプロテインキナーゼとして公知の生物学的に活性な酵素は、ヒトにおいてＴＮＩＫキナーゼとして一般に知られており、ＴＮＩＫ遺伝子にコードされる酵素である。ＴＮＩＫキナーゼは、セリン／トレオニンキナーゼに共通する種々の生物学的過程（Ｗｎｔシグナル伝達経路のアクチベーターとしての作用など）に関与する。ＴＮＩＫキナーゼは、Ｗｎｔ標的遺伝子のプロモーターに動員され、その発現を活性化するために必要とされ得る。ＴＮＩＫキナーゼは、ＴＣＦ４／ＴＣＦ７Ｌ２をリン酸化することによって作用し得る。ＴＮＩＫキナーゼは、ＪＵＮＮ末端経路の上流で作用するようである。ＴＮＩＫキナーゼは、環境ストレスに対する応答で役割を果たし得る。また、ＴＮＩＫキナーゼは、ＮＥＤＤ４、ＲＡＰ２Ａ、およびＴＮＩＫから構成されるシグナル伝達複合体の一部であり、発生中のニューロンの樹状突起の伸長および分岐を制御する。より一般的には、ＴＮＩＫは、細胞骨格再構成で役割を果たし、細胞伸展を制御し得る。また、ＴＮＩＫキナーゼは、ＳＭＡＤ１のＴｈｒ－３２２をリン酸化する。
【０００３】
また、ＴＮＩＫキナーゼは、胚中心キナーゼ（ＧＣＫ）と見なされており、制御機能を果たすＮ末端キナーゼドメインおよびＣ末端ＧＣＫドメインを特徴とし得る。
【０００４】
Ｗｎｔシグナル伝達のＴＮＩＫキナーゼ活性化は、発癌および胚発生で重要な役割を果たす。この遺伝子の変異は、認識障害の常染色体劣性遺伝形態に関連する。
【０００５】
さらに、ＴＮＩＫキナーゼは、結腸直腸がん、おそらく他のがんにも関与する。そのようなものとして、ＴＮＩＫキナーゼは、結腸直腸がんを標的とするための魅力的な薬物の候補として認識されている。
【０００６】
現在のデータは、ＴＮＩＫキナーゼが結腸直腸がんまたは認識障害の常染色体劣性遺伝形態などの病状においてＷｎｔ経路を特異的に遮断するための小分子阻害剤の生成のための潜在的な標的であることを示している。
【０００７】
また、Ｓｍａｄおよび非Ｓｍａｄのシグナル伝達経路（Ｗｎｔ、ＮＦ－κＢ、ＦＡＫ－Ｓｒｃ－パキシリン関連接着斑、およびＭＡＰキナーゼ（ＥＲＫおよびＪＮＫ）シグナル伝達経路が含まれる）の減弱によってＴＧＦ－β活性化ＥＭＴを阻害することができることが知られている。そのようなものとして、ＥＭＴに関連する治療標的（ＴＮＩＫが阻害のための標的であることなど）を、ＥＭＴを基本とする障害（がん転移および線維症など）を処置および／または予防するための治療のために使用することができる。
【０００８】
したがって、ＴＮＩＫ活性を阻害することができるＴＮＩＫ阻害剤を有することが有利であろう。また、ＴＮＩＫを選択的に阻害する特異的ＴＮＩＫ阻害剤を有することが有利であろう。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
概要
いくつかの実施形態では、ＴＮＩＫキナーゼおよび／またはＭＡＰ４Ｋ４キナーゼを阻害する方法は、式Ａ
TIFF
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111
の構造、またはその誘導体、そのプロドラッグ、その塩、その立体異性体、その互変異性体多形、もしくはその溶媒和物、または任意のキラル中心に任意のキラリティーを有する構造を有する化合物とＴＮＩＫキナーゼを接触させることを含むことができる。
【００１０】
いくつかの態様では、環１は、ヘテロ原子を含むか含まない芳香環であり；環２は芳香族複素環であり；環３は、少なくとも１つの芳香族複素環および必要に応じて少なくとも１つの芳香族複素環と縮合した少なくとも１つの脂環式環を含み；環４は、ヘテロ原子を含むか含まない芳香環であり；Ｙは結合またはリンカーであり；Ｙ
１
はリンカーであり；各ｎは、独立して、０、１、または２であり；各ｏは、独立して、０、１、２、３、４、または５であり；各Ｒ
１
、Ｒ
６
、Ｒ
１１
、およびＲ
１２
は、独立して、置換基であり；Ｒ
Ａ
は、環構造、脂肪族直鎖、または脂肪族分岐鎖であり、これらは、置換もしくは非置換であり、いずれかはヘテロ原子を含むか含まないことができる。いくつかの態様では、Ｒ
１１
およびＲ
１２
は、存在しないか水素である。いくつかの態様では、環１または環４のうちの少なくとも１つのｏは、少なくとも１である。
（【００１１】以降は省略されています）

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